İçeriğe atla

Somatik hipermutasyon

B hücreleri bakteri ve virüs gibi yabancı maddeleri tanımlamak ve nötralize ederek ev sahibini korumak için antikorlar üretirler.

Somatik hipermutasyon veya SHM, edinilmiş bağışıklık sisteminin bir parçası olarak, sistemin yabancı cisimlere (örn. mikroplara) karşı durmasında görev alan hücre içi bir mekanizmadır. İlginlik olgunlaşmasının ana bileşenlerinden biridir.

SHM, bağışıklık sisteminin, yabancı yapıları (antijenleri) tanımakta kullandığı almaç gruplarını çeşitlendirir ve bağışıklık sisteminin canlının yaşamı süresince karşılaştığı yeni tehditlere karşı uyum sağlamasını sağlar[1]

Somatik hipermutasyon immunoglobulin genlerinin çeşitli bölgelerini etkileyen programlanmış bir mutasyon sürecini kapsamaktadır. Mutasyonların diğer çeşitlerinden farklı olarak, SHM sadece yaşayan bağışıklık hücrelerini etkiler ve bu mutasyonlar yavrulara aktarılmaz[2] Yanlış hedeflenmiş somatik hipermutasyon B-hücreleri, lenfomalarının gelişiminden sorumlu mekanizma olabileceği nedeniyle günümüzde araştırılmaktadır.[3]

Hedeflenme

Bir B hücresi bir antijeni tanıdığında, bölünmek ya da çoğalmak için uyarılmış olur. Çoğalma sırasında, B hücresi reseptörü lokusu son derece yüksek somatik mutasyon oranı gösterir ki; bu genom çapındaki mutasyonların normal oranından en az 105-106 kat daha büyüktür.[2] Meydana gelen mutasyonlar, baçlıca tek baz yerine geçmeler (subsitüsyonlar) şeklindedir, eklemeler (insersiyonlar) ve kayıplar (delesyonlar) daha ender olur. Bu mutasyonlar en çok, çok-değişebilen (hypervariable) bölgeler olarak da bilinen, DNA'nın "sıcak-noktalar"ında meydana gelirler. Yönlendirilen bu hipermutasyon, özgül bir yabancı antijeni tanıyabilme ve ona bağlanabilme yeteneğine sahip olan immünoglobülin reseptörlerini ifade eden B hücrelerinin seçilimi için olanak sağlar. Bu bölgeler, "tamamlayıcı karar-bölgeleri"ne benzerler, immünoglobulindeki antijen tanıma bölgeleriyle ilişkilidirler.[4]

Bu hedeflenmenin kesin doğasının ne yazık ki çok az anlaşılmış olmasına rağmen, bunun, hata-eğilimli ve yüksek-doğruluklu onarımların dengesi ile kontrol edildiği düşünülmektedir.[5] Bu yönlendirilmiş hipermutasyon, özgül bir yabancı antijeni arttırılmış şekilde tanıma ve bağlama yetisine sahip olan immunoglobulin reseptörlerini ifade eden B hücrelerinin seçilimini olanak sağlar.[1]

İşleyiş

Sitozinin kimyasal yapısı
Urasilin kimyasal yapısı

Deneysel bulgular, SHM mekanizmasının, DNA'daki sitozinin urasile deaminasyonunu sağlayan aktivasyonu-teşvikleyen (sitidin) deaminaz (İngilizce Activation-Induced (Cytidine) Deaminase veya AID) olarak adlandırılan bir enzim tarafından yapıldığı görüşünü desteklemektedir.[6][7] Bir sitozin-guanin çifti bu yüzden, doğrudan bir urasil-guanin yanlış eşleşmesine değiştirilmiş olur. Urasil kalıntıları normalde DNA'da bulunmaz, bu nedenle genom bütünlüğünü sağlamak için, bu mutasyonların birçoğu yüksek-doğruluklu DNA yanlış-eşleşim-onarım enzimleriyle düzeltilmelidir. Urasil bazları, onarım enzimi urasil-DNA glikolilaz tarafından çıkarılır.[7] Hata-eğilimli DNA polimerazlar bundan sonra, boşluğu doldurmak ve mutasyonlar yaratmak için seferber edilebilir.[6][8]

Bu yeni DNA sentezi, ya deaminlenmiş sitozininin kendinde ya da bitişiğindeki baz çiftlerinde sıklıkla oluşan mutasyonları ortaya çıkaran, hata eğilimli DNA polimerazları içerir. B hücresi bölünmesi sırasında, DNA'nın immünoglobulin değişebilir bölgesi, okunur ve çevirilir. B hücrelerinin hızla çoğalan popülasyonlarındaki mutasyonların ortaya çıkması, nihai olarak, hafifçe farklılık gösteren reseptörler ve antijen için çeşitlenmiş özgüllüğe sahip olan binlerce B hücresinin üretimine yol açar, bunların arasından antijen için en büyük yatkınlığı gösteren B hücresinden seçilir. En yüksek afiniteyi gösteren B hücreleri, bundan sonra, tekrar bir enfeksiyon durumunda arttırılmış bağışıklık yanıtının verilmesine katkıda bulunan uzun-yaşamlı hafıza B hücrelerine ve antikor üreten plazma hücrelerine farklılaşmak üzere seçilirler.[2]

Hipermutasyon süreci ayrıca, bir canlının kendi hücrelerinin imzası karşısında "kendini-seçen" hücrelerden yararlanır. Bu oto-seçim sürecindeki hatalarının, bir öz-bağışıklık yanıtının gelişmesine neden olduğu da hipotez olarak ileri sürülmüştür.

Ayrıca bakınız

Kaynakça

  1. ^ a b Janeway, C.A., Travers, P., Walport, M., Shlomchik, M.J. (2005). Immunobiology (6.6yayıncı=Garland Science bas.). ISBN 0815341016. 
  2. ^ a b c Oprea, M. (1999) Antibody Repertoires and Pathogen Recognition: 6 Eylül 2008 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi. The Role of Germline Diversity and Somatic Hypermutation (Thesis) University of Leeds.
  3. ^ Odegard V.H., Schatz D.G. (2006). "Targeting of somatic hypermutation". Nat. Rev. Immunol. 6 (8). ss. 573-583. doi:10.1038/nri1896. PMID 16868548.  |başlık= dış bağlantı (yardım)
  4. ^ Li, Z., Wool, C.J., Iglesias-Ussel, M.D., Ronai, D., and Scharff, M.D. (2004). "The generation of antibody diversity through somatic hypermutation and class switch recombination". Genes & Development. 18 (1). ss. 1-11. doi:10.1101/gad.1161904. PMID 14724175.  |başlık= dış bağlantı (yardım)
  5. ^ Liu, M., Schatz, D.G. (2009). "Balancing AID and DNA repair during somatic hypermutation. Trends in Immunology". Cilt 30. ss. 173-181.  |başlık= dış bağlantı (yardım)
  6. ^ a b Teng, G. and Papavasiliou, F.N. (2007). "Immunoglobulin Somatic Hypermutation". Annu. Rev. Genet. Cilt 41. ss. 107-120. doi:10.1146/annurev.genet.41.110306.130340. PMID 17576170.  |başlık= dış bağlantı (yardım)
  7. ^ a b Larson, E.D. and Maizels, N. (2004). "Transcription-coupled mutagenesis by the DNA deaminase AID". Genome Biology. 5 (3). s. 211. doi:10.1186/gb-2004-5-3-211. PMC 395756 $2. PMID 15003109.  |başlık= dış bağlantı (yardım)
  8. ^ Bachl, J., Ertongur, I., Jungnickel, B. (2006). "Involvement of Rad18 in somatic hypermutation". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Cilt 103. ss. 12081-86.  |başlık= dış bağlantı (yardım)

Dış bağlantılar

İlgili Araştırma Makaleleri

<span class="mw-page-title-main">DNA</span> Canlıların genetik bilgilerini barındıran molekül

Deoksiriboz nükleik asit veya kısaca DNA, tüm organizmaların ve bazı virüslerin canlılık işlevleri ve biyolojik gelişmeleri için gerekli olan genetik talimatları taşıyan bir nükleik asittir. DNA'nın başlıca rolü bilgiyi uzun süre saklamasıdır. Protein ve RNA gibi hücrenin diğer bileşenlerinin inşası için gerekli olan bilgileri içermesinden dolayı DNA; bir kalıp, şablon veya reçeteye benzetilir. Bu genetik bilgileri içeren DNA parçaları gen olarak adlandırılır. Bazı DNA dizilerinin yapısal işlevleri vardır, diğerleri ise bu genetik bilginin ne şekilde kullanılacağının düzenlenmesine yararlar.

<span class="mw-page-title-main">RNA</span> nükleotitlerden oluşan polimer

Ribonükleik asid (RNA), bir nükleik asittir, nükleotitlerden oluşan bir polimerdir. Her nükleotit bir azotlu baz, bir riboz şeker ve bir fosfattan oluşur. RNA pek çok önemli biyolojik rol oynar, DNA'da taşınan genetik bilginin proteine çevirisi (translasyon) ile ilişkili çeşitli süreçlerde de yer alır. RNA tiplerinden olan mesajcı RNA, DNA'daki bilgiyi protein sentez yeri olan ribozomlara taşır, ribozomal RNA ribozomun en önemli kısımlarını oluşturur, taşıyıcı RNA ise protein sentezinde kullanılmak üzere kullanılacak aminoasitlerin taşınmasında gereklidir. Ayrıca çeşitli RNA tipleri genlerin ne derece aktif olduğunu düzenlemeye yarar.

Mutasyon ya da değişinim, bir canlının genomu içindeki DNA ya da RNA diziliminde meydana gelen kalıcı değişmelerdir. Mutasyona sahip bir organizma ise mutant olarak adlandırılır.

<span class="mw-page-title-main">B hücresi</span>

B hücresi, humoral bağışıklık yanıtında büyük bir rol oynayan lenfositlerdir. Bu hücreler ilk defa 1960'larda kuşlarda tespit edilmiştir. 'B' kısaltması, kuşlarda bu hücrelerin olgunlaştığı organ olan Bursa Fabricius'tan gelmektedir. Öte yandan Bursa Fabricus kuşlara ait bir organdır ve memelilerde bulunmaz.

<span class="mw-page-title-main">Bağışıklık sistemi</span> canlılarda hastalıklara karşı koruma sağlayan biyolojik savunma sistemi bütünü

Bağışıklık sistemi, bir canlıdaki hastalıklara karşı koruma yapan, patojenleri ve tümör hücrelerini tanıyıp onları yok eden işleyişlerin toplamıdır. Sistem, canlı vücudunda geniş bir çeşitlilikte, virüslerden parazitik solucanlara, vücuda giren veya vücutla temasta bulunan her yabancı maddeye kadar tarama yapar ve onları, canlının sağlıklı vücut hücrelerinden ve dokularından ayırt eder. Bağışıklık sistemi, çok benzer özellikteki maddeleri bile birbirinden ayırabilir, örneğin; bir amino asidi farklı olan proteinleri bile birbirinden ayırabilecek özelliğe sahiptir. Bu ayrım, patojenlerin konak canlıdaki savunma sistemine rağmen enfeksiyon yapmaları için yeni yollar bulmalarına, bazı uyumlar sağlamalarına neden olacak kadar karmaşıktır. Bu mücadelede hayatta kalmak için patojenleri tanıyan ve onları etkisizleştiren bazı mekanizmalar gelişmiştir. Doğadaki tüm canlılar kendilerinden olmayan doku, hücre ve moleküllere karşı savunma sistemlerine sahiptirler. Hatta bakteriler gibi basit tek hücreli canlılarda da onları viral enfeksiyonlara karşı koruyan enzim sistemleri bulunur. Yüksek canlılardaysa çok daha karmaşık bir bağışıklık sistemi vardır. Omurgalılarda bağışıklık sistemi özel işlevlere sahip çok sayıda farklı hücre ve molekül içermektedir.

<span class="mw-page-title-main">Nokta mutasyon</span>

Nokta ya da gen mutasyonları, DNA nükleotit dizisinde oluşan ve gelecek nesile aktarılabilen değişiklikler olarak adlandırılırlar.

Moleküler biyolojide bir transkripsiyon faktörü genlerin transkripsiyonunu düzenlemek için DNA üzerinde belli bir diziye bağlanabilen bir proteindir. Bunlar diziye-özgün DNA bağlanma proteini olarak da adlandırılır. Transkripsiyon faktörleri tek başına veya bir komplekste yer alan başka proteinlerle beraber, RNA polimeraz tarafından bir genin transkripsiyonunu ya kolaylaştırırlar veya engeller.

<span class="mw-page-title-main">LDL reseptörü</span>

LDL reseptörü kolesterol zengini LDL'nin endositozuna aracılık eden bir reseptör proteindir. Hücre yüzeyinde bulunan bu reseptör, LDL taneciklerinin fosfolipit dış tabakasında yer alan apoB100 proteinini tanır. Reseptör ayrıca kilomikron kalıntıları ve VLDL kalıntılarında (IDL) bulunan apoE proteini de tanır. Brown ve Goldstein, familyal hiperkolesterolemiyi araştırırken LDL reseptörünü keşfettikleri için bir Nobel Ödülü kazanmışlardır.

<span class="mw-page-title-main">Edinilmiş bağışıklık sistemi</span> Özelleşmiş, sistemik hücreler ve süreçlerden oluşan bağışıklık sistemi alt sistemi

Edinilmiş bağışıklık sistemi ya da Edinilmiş bağışıklık ya da Akkiz (acquired) immunite yüksek oranda özelleşmiş bütün sisteme etki edebilen hücreler ve patojenik mücadeleleri ortaya çıkaran süreçlerle düzenlenen bağışıklık sistemi çeşididir.

Kompleman sistem, Komplement sistemi veya tamamlayıcı sistem, bir canlıdan patojenlerin temizlenmesine yardım eden biyokimyasal bir kaskaddır. Bağışıklık sisteminin bir canlının yaşamı süresindeki gidişlerle değişmeyen ve uyum sağlamayan doğuştan gelen bağışıklık sistemine ait geniş kısımlarıdır. Bununla beraber edinilmiş bağışıklık sistemiyle birlikte işleme konulup, eyleme geçirilebilir.

DNA metilasyonu DNA'nın bir kimyasal değişimdir, kalıtsal olup sonradan ilk dizi geri gelecek şekilde çıkartılabilir. Bu özelliği nedeniyle epigenetik koda aittir ve en iyi karakterize edilmiş epigenetik mekanizmadır. Metilasyon tüm virüslerde görülen, öz ile öz-başka ayrımına yarayan bir yetenek olduğu için epigenetik kodun, kadim viral enfeksiyon olaylarından kalma bir mekanizma olabileceği öne sürülmüştür.

Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) epidermal büyüme faktörü ailesinin üyelerinin etki ettiği hücre zarında bulunan reseptör. EGF reseptörü, reseptörlerin ErbB ailesine mensuptur. EGFR ekspresyonu veya akvitesini etkileyen mutasyonlar kanser gelişimine neden olabilir.

<span class="mw-page-title-main">Genetik kod</span> genetik materyal içinde kodlanan bilginin proteinlere çevrildiği kurallar

Genetik kod, genetik malzemede kodlanmış bilginin canlı hücreler tarafından proteinlere çevrilmesini sağlayan kurallar kümesidir. Kod, kodon olarak adlandırılan üç nükleotitlik diziler ile amino asitler arasındaki ilişkiyi tanımlar. Bir nükleik asit dizisindeki üçlü kodon genelde tek bir amino asidi belirler. Genlerin çok büyük çoğunluğu aynı kodla şifrelendiği için, özellikle bu koda kuralsal veya standart genetik kod olarak değinilir, ama aslında pek çok kod varyantı vardır. Yani, standart genetik kod evrensel değildir. Örneğin, insanlarda, mitokondrilerdeki protein sentezi kuralsal koddan farklı bir genetik koda dayalıdır.

<span class="mw-page-title-main">5-metilsitozin</span> Sitozinin 5 Numaralı Karbonuna Bir Metil Grubun Eklenmiş Hali

5-Metilsitozin sitozin'in 5 numaralı karbonuna bir metil grubunun eklenmiş halidir. Sitozinin bu metillenmiş hali onun baz eşleşme özelliklerini etkilemez.

<span class="mw-page-title-main">Germ hücresi</span> Hücre

Germ hücresi, eşeyli üreyen bir organizmanın gamet oluşturmasına olanak veren herhangi bir biyolojik hücreye verilen isim. Çoğu hayvanlarda, germ hücreleri bağırsak taslağını saran dorsal mezenter boyunca gonad taslaklarına göç ederler ve orada olgun gamet içinde ya yumurta ya da sperm olarak gelişerek hücre farklılaşması ardından mitoz ve mayoz olmak üzere iki tür hücre bölünmesi geçirirler. Bu sırada takip ettikleri yola gonad yolu denilir. Hayvanların aksine, bitkilerin erken gelişim dönemlerinde germ hücreleri bulunmaz. Bunun yerine, bitkilerde germ hücreleri, büyümenin başladığı hücreli dokusu olan ve bürgen doku olarak da adlandırılan olgun çiçek meristeminin somatik hücrelerinden gelirler.

V(D)J rekombinasyonu, bağışıklık sisteminin immunoglobulin (Ig) ve T hücre reseptörlerinin (TCR) üretiminin erken evrelerindeki genetik rekombinasyon mekanizmalarıdır.

Antijenik kayma virüslerdeki antikor-bağlanma bölgelerini kodlayan genlerin içindeki mutasyon birikimini içeren mekanizmaların çeşitliliğidir. Bunun sonucunda, popülasyonu enfekte eden virüs suşundan farklı suşlar oluşur, eski suşlara karşı kazanılan bağışıklık yeni suşlar için geçerli değildir. Antijenik kayma Grip A ve Grip B virüslerinin her iki türünde de meydana gelir.

Tümör oluşması ya da Karsinogenez (Carcinogenesis) kavramı normal bir hücrenin tümör hücresine dönüşmesi ve çoğalarak bir kitle oluşturması sürecini tanımlar. Tüm tümörlerin oluşumundaki temel ilke “bir dizi genetik farklılaşma”nın varlığıdır. Gen yapısındaki bozulmaların ve hasarların sonucunda normal hücrelerdeki biyolojik düzen bozulur. Biyolojik düzeni bozulan hücrelerde (a) Aşırı düzeyde hücre çoğalması başlar, (b) Bu tür hücrelerden oluşan kitlenin işlevi yoktur ya da düzensizdir, (c) Etken ortadan kalksa da tümör yerinde kalır.

BRCA, meme ve yumurtalık kanseri yatkınlık genleri olarak bilinen ve 1990'lı yıllarda Mary-Claire King tarafından keşfedilen BRCA1 ve BRCA2 genleri meme ve yumurtalık kanseri ile ilgili DNA hasarının onarımında görevli tümör baskılayıcı genlerdir.

Moleküler taklit veya moleküler mimikri, yabancı ve kişinin kendisine ait "öz" peptitler arasındaki sekans (dizi) benzerliklerinin, patojen türevli peptitler tarafından otoreaktif T veya B hücrelerinin çapraz aktivasyonu ile sonuçlanması için yeterli olduğu teorik olasılığı olarak tanımlanır. Doğası gereği hem yabancı hem de öz olabilen birkaç peptit sekansının yaygınlığına rağmen, tek bir antikor veya THR, moleküler taklit teorisinde yapısal homolojinin önemini vurgulayan sadece birkaç önemli amino asit rezidü tarafından aktive edilebilir. B veya T hücrelerinin aktivasyonu üzerine, taklit eden peptite spesifik T veya B hücrelerinin insan proteini kaynaklı "kendi" epitoplarıyla çapraz reaksiyona girebileceğine ve dolayısıyla doku patolojisine (otoimmünite) yol açabileceğine inanılmaktadır. Moleküler taklit, diğer ismi özbağışıklık olan otoimmünitenin harekete geçirilebileceği çeşitli yollardan biri olarak görece yakın zamanda keşfedilmiş bir olgudur. Bununla birlikte, bir moleküler taklit olayı, meydana gelme olasılığı düşük olmasına rağmen bir epifenomenden daha fazlasıdır ve bu olayların birçok insan otoimmün bozukluğunun başlangıcında ciddi etkileri vardır.


Bu sayfa, bu Vikipedi makalesine dayanmaktadır.
Metin, CC BY-SA 4.0 lisansı altında mevcuttur; ek koşullar uygulanabilir.
Görseller, videolar ve sesler kendi lisansları altında mevcuttur.