İçeriğe atla

SREBP

LDL reseptörü protein geninin promotörüne bağlanmış SREBP-1A proteinin kristal yapısı (PDB: 1am9​)

Sterol düzenleyici eleman bağlayıcı proteinler (Sterol Regulatory Element Binding Proteins veya SREBPs), "sterol düzenleme elemanı" adlı DNA dizisine bağlanan transkripsiyon faktörleridir.[1] SREBP'ler transkripsiyon faktörlerinin bazik-sarmal-ilmik-sarmal lösin fermuar (İng. basic-helix-loop-helix leucine zipper) sınıfına aittirler. İnaktifken çekirdek ve endoplazmik retikulum zarlarına bağlı olurlar. Düşük seviyede sterol bulunduran hücrelerde SREBP'ler kesilir ve suda çözünür bir N-ucu bölge, çekirdeğe taşınır. Bu etkinleşmiş SREBP'ler sonra spesifik sterol düzenleyici eleman DNA dizilerine bağlanarak, sterol sentezinde yer alan enzimlerin sentezini yukarı ayarlarlar.[2][3] Sterollar ise SREBP'lerin kesilmesini inhibe ettiği için geri beslemeli bir döngü ile sterol sentezi yavaşlar ve sonunda durur.

Etkime mekanizması

SREBP düzenleme yolu.[4]

1993'te Sterol Düzenleyici Eleman Bağlayıcı Protein'lerin keşfi takiben,[1] biyokimya, moleküler biyoloji ve genetik çalışmaları ile, hayvan hücrelerinin lipit homeostazı için kullandıkları karmaşık mekanizmalar ortaya çıkmıştır.[4][5][6] Hücre kolesterol düzeyleri gereken seviyenin altına düşünce hücre daha çok kolesterol yapmak için gereken enzimleri sentezler. Bu tepkiyi oluşturan adımlardan önemli biri, bu enzimlerin sentezlenmesi için gereken mesajcı RNA'dan (mRNA'dan) daha fazla üretmektir. Buna karşın yeterli miktarda kolesterol mevcutsa, hücre bu mRNA'ları üretmeyi durdurur ve enzim düzyeleri düşer. Böylece, hücre yeterince kolesterola sahip olunca onu sentezlemeyi bırakır.

Bu düzenleyici geri tepkime mekanizmasının kayda değer bir özelliği SREBP yolunda ilk keşfedilmiştir: Kontrollü membraniçi proteoliz (İng. regulated intramembrane proteolysis veya RIP). Bu keşfi takiben, RIP'in bakterilerden insana kadar hemen her organizmada yer aldığı, onun düzenlediği süreçlerin gelişimden nörodejenerasyona kadar geniş bir yelpazede yer aldıkları bulunmuştur.

SREBP yolunun tanımlayıcı özelliği, membran bağlı transkripsiyon faktörü SREBP'nin proteoliz yoluyla serbest bırakılması ve sitoplazmadan çekirdeğe geçmesidir. SREBP, lipit sentezi için gerekli olan enzimleri sentezleyen genlerin promotörlerindeki spesifik DNA dizilerine bağlanır (bunlara sterol düzenleyici eleman teriminin İngilizcesi olan Sterol Regulatory Element 'ın kısaltması olan SRE denir). DNA'ya bağlanmanın sonucu, hedef genlerin transkripsiyon hızının artmasıdır.

SREBP'nin öncül (prekürsör) biçimi ~120 kDa kütleli bir protein olup, proteinin orta kısmındaki iki membran aşar sarmal ile endoplazmik retikulum ve çekirdek zarlarına bağlıdır. Saç firketesi gibi bir şekle sahip olan öncül proteinin hem karboksil uçtaki düzenleyici bölgesi, hem de amino uçtaki transkripsiyon faktör bölgesi, sitoplazma tarafına dönüktür. Membran aşar iki sarmalı ayıran 30 aminoasitlik bir ilmik, ER'nin lümeni içinde yer alır. Transkripsiyon faktörü olarak çalışan amino ucun kopabilmesi için iki ayrı, konuma özgül (site specific) proteolitik kesim gereklidir. Bu kesimlerden sorumlu olan iki proteaz vardır: konum-1 proteaz (site 1 protease; S1P) ve konum-2 proteaz (S2P).

S1P ve S2P'ye ek olarak, transkripsiyon için etkinleştirilmiş SREBP'nin uygun olarak salınabilmesi için SCAP kısaltmasıyla bilinen SREBP kesme etkinleştirme proteini (İng. SREBP cleavage activating protein) gerekmektedir. Kolesterola duyarli olan bu protein ve SREBP, karboksi uç bölgelerinin etkileşmesi ile bir kompleks oluşturur. SCAP endoplazmik retikulumda kolesterola bağlanınca artık SREBP'yi Golgi'ye, S1P tarafından kesilmesi için taşıyamaz. SREBP kesilmesinin bu şekilde düzenlenmesinde, ökaryotik hücrelerin hücre içi bölmelerden oluşma özelliğinden yararlanır, bu sayede kesilme ancak gerektiği zaman meydana gelir.

SREBP işlenmesinin geri beslemeli kontrolü en iyi kolesterolle ilişkili olarak anlaşılabilir. Kolesterol için hücresel gereksinim artınca SREBP:SCAP kompleksi ER'den ayrılıp Golgi cismine gider, orada aktif S1P ile karşılaşır. S1P SREBP'yi konum-1'de keserek iki yarım parşa oluşturur. Her iki yarım parça hâlâ membran aşan birer sarmala sahip olduğu için her biri membrana bağlı kalır. SREBP'nin amino ucunu kapsayan yarım parça sonra S2P tarafından konum 2'den kesilir. Konum 2, membran aşan sarmalın içinde yer alır, oradan kesilme sonucunda SREBP'nin sitoplazmik kısmı serbest kalır ve sitoplazmaya salınır. Bu parça sonra çekirdeğe gidip orada hedef genleri etkinleştirir.

İzoformlar

Memeli genomlarında iki ayrı SREBP geni vardır: SREBF1 ve SREBF2.

  • SREBP-1 iki izoform üretir, SREBP-1a ve -1c. bu izoformlar, farklı transkripsiyon başlangıç konumları kullanılmasından dolayı ilk eksonlarında birbirlerinden farklıdırlar. SREBP-1c'nin farelerdeki benzeri, ADD-1 olarak adlandırılmıştır. SREBP-1c, yağ asitleri yapmak için gerekli genleri düzenler.
  • SREBP-2. SREBP-2 kolesterol metabolizmasının genlerini düzenler.

Kaynakça

  1. ^ a b Yokoyama C, Wang X, Briggs MR, Admon A, Wu J, Hua X, Goldstein JL, Brown MS (1993). "SREBP-1, a basic-helix-loop-helix-leucine zipper protein that controls transcription of the low density lipoprotein receptor gene". Cell. 75 (1). ss. 187-97. PMID 8402897. 
  2. ^ Wang X, Sato R, Brown MS, Hua X, Goldstein JL (1994). "SREBP-1, a membrane-bound transcription factor released by sterol-regulated proteolysis". Cell. 77 (1). ss. 53-62. doi:10.1016/0092-8674(94)90234-8. PMID 8156598. 
  3. ^ Gasic GP (1994). "Basic-helix-loop-helix transcription factor and sterol sensor in a single membrane-bound molecule". Cell. 77 (1). ss. 17-9. doi:10.1016/0092-8674(94)90230-5. PMID 8156593. 
  4. ^ a b Brown MS, Goldstein JL (1997). "The SREBP pathway: regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor". Cell. 89 (3). ss. 331-40. doi:10.1016/S0092-8674(00)80213-5. PMID 9150132. 
  5. ^ Brown MS, Goldstein JL (1999). "A proteolytic pathway that controls the cholesterol content of membranes, cells, and blood". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (20). ss. 11041-8. doi:10.1073/pnas.96.20.11041. PMID 10500120. 
  6. ^ Brown MS, Ye J, Rawson RB, Goldstein JL (2000). "Regulated intramembrane proteolysis: a control mechanism conserved from bacteria to humans". Cell. 100 (4). ss. 391-8. doi:10.1016/S0092-8674(00)80675-3. PMID 10693756. 

Dış bağlantılar

İlgili Araştırma Makaleleri

<span class="mw-page-title-main">DNA</span> Canlıların genetik bilgilerini barındıran molekül

Deoksiriboz nükleik asit veya kısaca DNA, tüm organizmaların ve bazı virüslerin canlılık işlevleri ve biyolojik gelişmeleri için gerekli olan genetik talimatları taşıyan bir nükleik asittir. DNA'nın başlıca rolü bilgiyi uzun süre saklamasıdır. Protein ve RNA gibi hücrenin diğer bileşenlerinin inşası için gerekli olan bilgileri içermesinden dolayı DNA; bir kalıp, şablon veya reçeteye benzetilir. Bu genetik bilgileri içeren DNA parçaları gen olarak adlandırılır. Bazı DNA dizilerinin yapısal işlevleri vardır, diğerleri ise bu genetik bilginin ne şekilde kullanılacağının düzenlenmesine yararlar.

<span class="mw-page-title-main">RNA</span> nükleotitlerden oluşan polimer

Ribonükleik asid (RNA), bir nükleik asittir, nükleotitlerden oluşan bir polimerdir. Her nükleotit bir azotlu baz, bir riboz şeker ve bir fosfattan oluşur. RNA pek çok önemli biyolojik rol oynar, DNA'da taşınan genetik bilginin proteine çevirisi (translasyon) ile ilişkili çeşitli süreçlerde de yer alır. RNA tiplerinden olan mesajcı RNA, DNA'daki bilgiyi protein sentez yeri olan ribozomlara taşır, ribozomal RNA ribozomun en önemli kısımlarını oluşturur, taşıyıcı RNA ise protein sentezinde kullanılmak üzere kullanılacak aminoasitlerin taşınmasında gereklidir. Ayrıca çeşitli RNA tipleri genlerin ne derece aktif olduğunu düzenlemeye yarar.

<span class="mw-page-title-main">Kolesterol</span> kan plazmasında taşınan bir tür sterol

Kolesterol, hayvanların vücut dokularındaki hücre zarlarında bulunan ve kan plazmasında taşınan bir sterol, yani bir steroid ve alkol birleşimidir. Daha düşük miktarlarda bitkilerde de bulunur. İlk defa 1754'te safra taşlarında kolesterol bulunduğu için bu maddenin ismi Yunanca chole- (safra) ve steros (katı) sözcükleri ile kimyadaki -ol ekinden türetilmiştir.

<span class="mw-page-title-main">Mesajcı RNA</span> Bir protein üretmek için ribozom tarafından okunan RNA

Mesajcı RNA (mRNA), sentezlenecek bir proteinin amino asit dizisine karşılık gelen kimyasal şifreyi taşıyan bir moleküldür. mRNA, bir DNA kalıptan transkripsiyon yoluyla sentezlenir ve protein sentez yeri olan ribozomlara, protein kodlayıcı bilgiyi taşır. Burada, çevirim (translasyon) süreci sonucu, RNA polimerindeki bilgi ile bir amino asit polimeri üretilir. Nükleik asitlerin amino asit dizilerine karşılık gelen bölgelerindeki her üç baz, proteindeki bir amino asite karşılık gelir. Bu üçlülere kodon denir, her biri bir amino asit kodlar, bitiş kodonu ise protein sentezini durdurur. Bu işlem iki diğer RNA türünü daha gerektirir: taşıyıcı RNA (tRNA) kodonun tanınmasına aracılık eder ve ona karşılık gelen amino asiti getirir; ribozomal RNA (rRNA) ise ribozomdaki protein imalat mekanizmasının kataliz merkezidir.

<span class="mw-page-title-main">HMG-KoA redüktaz</span>

HMG-KoA redüktaz kolesterol ve benzeri moleküllerin sentezlendiği reaksiyon zincirinin ilk adımının enzimidir. Statin diye adlandırılan HMG-KoA redüktaz ketleyicileri (inhibitörleri) kan kolesterol seviyelerini düşürerek kalp hastalığı riskini azaltmak için kullanılırlar. Bu ilaç sınıfında bulunlar arasında atorvastatin

Mevalonat yolu veya HMG-KoA redüktaz yolu hemen tüm canlı hücrelerinde görülen bir metabolik yolaktır. Bu reaksiyonlar zinciri sonunda oluşan hidrofobik moleküllerin hücre zarı bakımı, hormon üretimi, proteinlerin zarlara tutturulması ve N-glikasyon gibi çeşitli görevleri vardır.

<span class="mw-page-title-main">Transkripsiyon (genetik)</span> bir DNA parçasının RNAya kopyalanması süreci

Transkripsiyon, yazılma veya yazılım, DNA'yı oluşturan nükleotit dizisinin RNA polimeraz enzimi tarafından bir RNA dizisi olarak kopyalanması sürecidir. Başka bir deyişle, DNA'dan RNA'ya genetik bilginin aktarımıdır. Protein kodlayan DNA durumunda, transkripsiyon, DNA'da bulunan genetik bilginin bir protein veya peptit dizisine çevirisinin ilk aşamasıdır. RNA'ya yazılan bir DNA parçasına "transkripsiyon birimi" denir. Transkripsiyonda hata kontrol mekanizmaları vardır, ama bunlar DNA çoğalmasındakinden daha az sayıda ve etkindirler; dolayısıyla transkripsiyon DNA çoğalması kadar aslına sadık değildir.

RNA polimerazlar, bir DNA veya RNA molekülündeki bilgiyi RNA molekülü olarak kopyalayan bir enzimler ailesidir. Bir gende yer alan bilginin RNA molekülü olarak kopyalanma işlemi transkripsiyon olarak adlandırılır. Hücrelerde RNAP genlerin RNA zincirleri halinde okunmasını sağlar. RNA polimeraz enzimleri, tüm canlılarda ve çoğu virüste bulunur. Kimyasal bir deyişle, RNAP, bir nükleotidil transferaz enzimidir, bir RNA molekülünün üç ucunda ribonükleotitlerin polimerleşmesini sağlar.

Moleküler biyolojide bir transkripsiyon faktörü genlerin transkripsiyonunu düzenlemek için DNA üzerinde belli bir diziye bağlanabilen bir proteindir. Bunlar diziye-özgün DNA bağlanma proteini olarak da adlandırılır. Transkripsiyon faktörleri tek başına veya bir komplekste yer alan başka proteinlerle beraber, RNA polimeraz tarafından bir genin transkripsiyonunu ya kolaylaştırırlar veya engeller.

<span class="mw-page-title-main">Transkripsiyon faktör sınıfları listesi</span> Vikimedya liste maddesi

Transkripsiyon faktörleri çoğu zaman DNA bağlanma bölgelerindeki benzerliğe göre sınıflandırılırlar:

<span class="mw-page-title-main">LDL reseptörü</span>

LDL reseptörü kolesterol zengini LDL'nin endositozuna aracılık eden bir reseptör proteindir. Hücre yüzeyinde bulunan bu reseptör, LDL taneciklerinin fosfolipit dış tabakasında yer alan apoB100 proteinini tanır. Reseptör ayrıca kilomikron kalıntıları ve VLDL kalıntılarında (IDL) bulunan apoE proteini de tanır. Brown ve Goldstein, familyal hiperkolesterolemiyi araştırırken LDL reseptörünü keşfettikleri için bir Nobel Ödülü kazanmışlardır.

<span class="mw-page-title-main">Michael Stuart Brown</span>

Michael Stuart Brown, Amerikalı genetikçidir. Joseph L. Goldstein ile beraber kolesterol metabolizmasının denetlemesinin keşfi için 1985'te Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü kazanmıştır.

<span class="mw-page-title-main">Joseph L. Goldstein</span> Amerikalı biyokimyager

Joseph L. Goldstein Nobel Tıp Ödülü kazanmış bir biyokimyacı ve genetikçi ve kolesterol metabolizması konusunda öncülük yapmış bir araştırmacıdır.

<span class="mw-page-title-main">Fosfatidilkolin</span>

Fosfatidilkolinler baş grubunda kolin parçası içeren bir fosfolipit sınıfıdır. Diğer fosfolipitler gibi, baş grubunun hidrofilik, kuyruk kısmının hidrofobik olması sonucu bu molekül, lipit çiftkatman oluşturur. Kolin grubu artı yüklü, fosfat grubu eksi yüklü olduğundan baş grubunun net yükü yoktur. Molekülün hidrofobik kısmını oluşturan yağ asitleri doymuş veya doymamış olabilir.

<span class="mw-page-title-main">Moleküler motor</span>

Moleküler motorlar canlı organizmalarda hareketi sağlayan biyolojik moleküler makinalardır. Genel olarak, bir motor enerji kullanıp onu hareket veya mekanik işe dönüştürür. Örneğin, çoğu protein-temelli moleküler motor ATP'nin hizdrolizi ile açığa çıkan serbet enerjisini kullanıp onu mekanik işe dönüştürür. Enerjetik verimlilik açısından bu tür motorlar hâlen mevcut insan yapımı motorlardan üstündürler. Moleküler motorlarla makroskopik motorlar arasındaki önemli bir fark, moleküler motorların termal banyo içinde çalışmalarıdır, bu ortamda termal gürültüden kaynaklanan fluktuasyonlar önemli düzeydedir.

Ökaryotik transkripsiyon, ökaryotik hücrelerin DNA'da depolanan genetik bilgiyi RNA replika birimlerine kopyalamak için kullandıkları ayrıntılı bir işlemdir. Gen transkripsiyonu hem ökaryotik hem de prokaryotik hücrelerde görülür. Tüm farklı RNA tiplerinin transkripsiyonunu başlatan prokaryotik RNA polimerazının aksine, ökaryotlardaki RNA polimerazlar, her biri farklı bir gen tipini kodlayan üç varyasyona sahiptir. Bir ökaryotik hücre, transkripsiyon ve translasyon işlemlerini ayıran bir çekirdeğe sahiptir. Ökaryotik transkripsiyon, DNA'nın nükleozomlara ve daha yüksek dereceli kromatin yapılarına paketlendiği çekirdeğin içinde meydana gelir. Ökaryotik genomun karmaşık oluşu, kompleks ve çok çeşitli bir gen anlatım kontrol mekanizmasının varlığını gerektirir.

<span class="mw-page-title-main">Viral protein</span> virüslerde bulunabilen bir protein türü

Viral protein, virüsün hem bir bileşeni hem de bir ürünüdür. Viral proteinler işlevlerine göre yapısal proteinler, yapısal olmayan proteinler, düzenleyici ve yardımcı proteinler olarak gruplandırılırlar. Virüsler canlı değildir ve kendi başlarına çoğalma araçlarına sahip değildirler. Çoğalmak için konakçı hücrelerinin enerji metabolizmalarına, enzimlerine ve yapı öncüllerine bağlıdırlar. Bu nedenle, virüsler kendi viral proteinlerinin birçoğunu kodlamazlar, aksine çoğaltma için ihtiyaç duydukları viral proteinleri üretmek için konakçı hücrenin organellerini ve döngülerini kullanırlar.

Bir sigma faktörü, bakterilerde transkripsiyonun başlatılması için gerekli olan bir proteindir. RNA polimerazın (RNAP) gen promotörlerine spesifik bağlanmasını sağlayan bir bakteriyel transkripsiyon başlatma faktörüdür. Archaeal transkripsiyon faktörü B ve ökaryotik faktör TFIIB ile homologdur. Belirli bir genin transkripsiyonunu başlatmak için kullanılan spesifik sigma faktörü, gene ve o genin transkripsiyonunu başlatmak için gereken çevresel sinyallere bağlı olarak değişecektir. RNA polimeraz tarafından promotörlerin seçimi, onunla ilişkili sigma faktörüne bağlıdır. Ayrıca bitki kloroplastlarında bakteri benzeri plastid kodlu polimerazın (PEP) bir parçası olarak bulunurlar.

De novo sentez, kısmi bozunmadan sonra geri dönüşümün aksine, şekerler veya amino asitler gibi basit moleküllerden karmaşık moleküllerin sentezini ifade eder. Örneğin, format ve aspartat gibi küçük öncü moleküllerden yapılabildikleri için diyette nükleotidlere ihtiyaç yoktur. Metionin ise diyette gereklidir, çünkü homosisteine indirgenebilir ve daha sonra homosisteinden yeniden üretilebilirken, de novo sentezlenemez.

Miyogenez, özellikle embriyonik gelişim sırasında iskelet kas dokusunun oluşumudur.


Bu sayfa, bu Vikipedi makalesine dayanmaktadır.
Metin, CC BY-SA 4.0 lisansı altında mevcuttur; ek koşullar uygulanabilir.
Görseller, videolar ve sesler kendi lisansları altında mevcuttur.