İçeriğe atla

Metoklopramid

Metoklopramid
Klinik verisi
Telaffuz/ˌmɛtəˈklɒprəmaɪd/
Ticari adlarPrimperan, Maxolon, Metpamid ve diğerleri[1]
AHFS/Drugs.comMonografi
MedlinePlusa684035
Lisans veri
Gebelik
kategorisi
Uygulama
yolu		Ağız yoluyla, intravenöz, intramüsküler, burun spreyi
İlaç sınıfıD2 reseptör antagonisti; 5-HT3 reseptör antagonisti; 5-HT4 reseptör antagonisti; Prolaktin salgılayıcı
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veri
Biyoyararlanım%80 ± 15 (ağız yoluyla)
MetabolizmaKaraciğer
Eliminasyon yarı ömrü5-6 saat
Boşaltımİdrar: %70-85
Dışkı: %2
Tanımlayıcılar
  • 4-Amino-5-kloro-N-(2-(dietilamino)etil)-2-metoksibenzamid
CAS Numarası
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Bilgi Paneli (EPA)
ECHA Bilgi Kartı100.006.058 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
FormülC14H22ClN3O2
Mol kütlesi299,80 g·mol−1
3D model (JSmol)
Erime noktası147,3 °C (297,1 °F)
  • Clc1cc(c(OC)cc1N)C(=O)NCCN(CC)CC
  • InChI=1S/C14H22ClN3O2/c1-4-18(5-2)7-6-17-14(19)10-8-11(15)12(16)9-13(10)20-3/h8-9H,4-7,16H2,1-3H3,(H,17,19) 
  • Key:TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 

Metoklopramid, mide ve yemek borusu problemleri için kullanılan bir ilaçtır.[4] Genellikle bulantı ve kusmayı tedavi etmek ve önlemek, mide boşalması gecikmiş kişilerde midenin boşalmasına yardımcı olmak ve gastroözofageal reflü hastalığına yardımcı olmak için kullanılır.[5] Ayrıca migren baş ağrılarını tedavi etmek için de kullanılır.[6]

Yaygın yan etkiler arasında yorgun hissetme, ishal, akatizi ve tardif diskinezi yer alır. Daha ciddi yan etkiler arasında nöroleptik malign sendrom ve depresyon yer alır.[5] Bu nedenle, insanların ilacı on iki haftadan daha uzun süre kullanmaları nadiren tavsiye edilir.[5] Birçok hamile kadın tarafından alındıktan sonra herhangi bir zarar kanıtı bulunmamıştır.[5][7] Dopamin reseptör antagonistleri olarak bilinen ilaç grubuna aittir ve bir prokinetik olarak çalışır.[5]

2012 yılında metoklopramid, Amerika Birleşik Devletleri'nde en çok reçete edilen 100 ilaçtan biriydi.[8] Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur.[5] Dünya Sağlık Örgütünün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır.[9] 2020 yılında, 600.000'den fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 352. ilaç olmuştur.[10]

TIbbi kullanımlar

Metoklopramid 5 mg tabletler

Bulantı

Metoklopramid yaygın olarak üremi, radyasyon hastalığı, kanser ve kemoterapinin etkileri, doğum, enfeksiyon ve emetojenik ilaçlar gibi durumlarla ilişkili bulantı ve kusmayı tedavi etmek için kullanılır.[5][11][12][13] Perioperatif anti-emetik olarak etkili doz genellikle 25 ila 50 mg'dır (normal 10 mg'lık doza kıyasla).

Ayrıca gebelikte hiperemezis gravidarum (gebeliğin şiddetli bulantı ve kusması) tedavisinde ikinci seçenek olarak kullanılır.[5]

Ayrıca, bazı EMS sağlayıcıları tarafından bilinci açık ve spinal olarak hareketsiz olan kişileri taşırken önleyici olarak kullanılır.[14]

Migren

Migren baş ağrılarında metoklopramid, parasetamol (asetaminofen) ile birlikte veya aspirin ile birlikte kullanılabilir.[15]

Gastroparezi

Kanıtlar ayrıca midenin yetersiz boşalmasına neden olan bir durum olan gastroparezi için kullanımını da desteklemektedir ve 2010 yılı itibarıyla bu durum için FDA tarafından onaylanan tek ilaçtır.[5][16]

Gastroözofageal reflü hastalığında da kullanılır.[3][5]

Emzirme

Metoklopramid anne sütü üretimini artırmaya çalışmak için kullanılsa da, bunun için etkinliğine dair kanıtlar zayıftır.[17] Bu kullanım için güvenliği de belirsizdir.[18]

Prosedürler

İntravenöz metoklopramid, ince bağırsak takibi, ince bağırsak lavmanı ve radyonüklid mide boşaltma çalışmalarında baryumun bağırsaklardan geçme süresini kısaltmak ve böylece işlemler için gereken toplam süreyi azaltmak için kullanılır. Metoklopramid ayrıca baryumun ağız yoluyla alınmasından sonra kusmayı da önler.[19]

Kontrendikasyonlar

Metoklopramid feokromositomada kontrendikedir. Bir dopamin antagonisti olarak semptomları kötüleştirebileceğinden Parkinson hastalığında dikkatli kullanılmalıdır. Kişinin ruhsal durumunu kötüleştirebileceğinden, klinik depresyonu olan kişilerde uzun süreli kullanımdan kaçınılmalıdır.[12] Bağırsak tıkanıklığı şüphesi olan kişilerde,[5] epilepside, önceki üç veya dört gün içinde bir mide ameliyatı geçirilmişse, midede delinme veya tıkanma varsa ve yeni doğan bebeklerde kontrendikedir.[13]

İlacın güvenliği 2011 yılında Avrupa İlaç Ajansı tarafından gözden geçirilmiş ve yüksek dozlarda, beş günden uzun sürelerle reçete edilmemesi veya 1 yaşından küçük çocuklara verilmemesi gerektiği belirlenmiştir. Daha büyük çocuklarda kullanımının, kemoterapi veya ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın tedavisiyle ve bu durumda bile yalnızca diğer tedavilerin başarısız olduğu hastalarla sınırlandırılmasını önermişlerdir. Yetişkinler için ise kullanımının migren tedavisi ve kemoterapi ya da ameliyat sonrası hastalarla sınırlandırılmasını tavsiye etmişlerdir.[20][21]

Gebelik

Metoklopramid uzun süredir hamileliğin tüm aşamalarında anne veya fetüse zarar verdiğine dair bir kanıt olmaksızın kullanılmaktadır.[22] Hamilelik sırasında metoklopramide maruz kalan İsrailli kadınlardan doğan bebekler üzerinde yapılan geniş bir kohort çalışmasında, ilacın konjenital malformasyon, düşük doğum ağırlığı, erken doğum veya perinatal mortalite riskini artırdığına dair hiçbir kanıt bulunamamıştır.[23] Danimarka'da yapılan büyük bir kohort çalışmasında da metoklopramide maruz kalma ile düşük arasında bir ilişki bulunmamıştır.[24] Metoklopramid süte geçmektedir.[22]

Bebekler

Sistematik bir inceleme, bebeklerde gastroözofageal reflü hastalığının (GÖRH) tedavisi için çok çeşitli raporlanmış sonuçlar bulmuş ve bebeklerde GÖRH tedavisi için "zayıf" kanıt derecesi ve "yetersiz" güvenlik ve etkinlik derecesi sonucuna varmıştır.[25]

Yan etkiler

Plastik metoklopramid ampulü

Metoklopramid tedavisi ile ilişkili yaygın advers ilaç reaksiyonları (AİR) huzursuzluk (akatizi) ve fokal distoniyi içerir. Seyrek görülen ADR'ler arasında hipertansiyon, hipotansiyon, galaktoreye yol açan hiperprolaktinemi, baş ağrısı ve okülojirik kriz gibi ekstrapiramidal etkiler yer alır.[3][12]

Metoklopramid, ilaca bağlı hareket bozukluklarının en yaygın nedeni olabilir.[26] Ekstrapiramidal etki riski 20 yaşın altındaki kişilerde ve yüksek doz veya uzun süreli tedavide artmaktadır.[11][12] Tardif diskinezi bazı kişilerde kalıcı ve geri dönüşümsüz olabilir. Tardif diskinezi raporlarının çoğu, üç aydan uzun süredir metoklopramid kullanan kişilerde görülür.[26] Sonuç olarak, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) metoklopramidin tercihen 12 haftadan kısa süreli tedavi için kullanılmasını önermektedir. 2009 yılında FDA, tüm metoklopramid üreticilerinden ilacın kronik veya yüksek dozda kullanımında tardif diskinezi riskine ilişkin bir kara kutu uyarısı yayınlamalarını istemiştir.[26]

Distonik reaksiyonlar benzatropin, difenhidramin, triheksifenidil veya prosiklidin ile tedavi edilebilir. Semptomlar genellikle kas içine enjekte edilen difenhidramin ile azalır.[3] Benzodiazepin sınıfı ilaçlar faydalı olabilir, ancak faydaları genellikle mütevazıdır ve sedasyon ve halsizlik yan etkileri sorunlu olabilir.[27]

Bazı durumlarda, metoklopramidin akatizi etkileri, ilaç intravenöz olarak uygulandığında infüzyon hızıyla doğrudan ilişkilidir. Yan etkiler genellikle metoklopramid dozundan sonraki ilk 15 dakika içinde görülmüştür.[28]

Yaklaşık altı ay boyunca metoklopramid kullanan bir kadın için yoksunluk etkileri bildirilmiştir. Advers semptomlar, amenore de dahil olmak üzere akinezi ve akatizi arasında gidip gelmiş ve sekonder parkinsonizm gibi görünmüştür. Yan etkiler metoklopramid kademeli olarak kesildikten bir yıl sonra da devam etmiştir.[29]

Nadir yan etkiler

Diyabet, yaş ve kadın cinsiyet, metoklopramidin nöropsikiyatrik bir yan etkisinin görülme olasılığını artıran risk faktörleridir.[30]

Farmakoloji

Metoklopramidin dopamin D2 reseptörlerine nanomolar afinite ile bağlandığı (Ki = 28,8 nM),[32] burada bir reseptör antagonisti olduğu ve aynı zamanda karışık bir 5-HT3 reseptör antagonisti/5-HT4 reseptör agonisti olduğu görülmektedir.[30]

Etki mekanizması

Metoklopramidin antiemetik etkisi, merkezi sinir sistemindeki kemoreseptör tetikleme bölgesindeki D2 reseptörlerindeki antagonist aktivitesinden kaynaklanmaktadır - bu etki çoğu uyaran tarafından tetiklenen bulantı ve kusmayı önler.[33] Daha yüksek dozlarda, 5-HT3 antagonist aktivitesi de antiemetik etkiye katkıda bulunabilir.[34]

Metoklopramidin gastroprokinetik aktivitesine muskarinik aktivite, D2 reseptör antagonist aktivitesi ve 5-HT4 reseptör agonist aktivitesi aracılık eder.[35][36] Gastroprokinetik etkinin kendisi de antiemetik etkiye katkıda bulunabilir.[] Metoklopramid ayrıca alt özofagus sfinkterinin tonunu da artırır.[37]

Metoklopramid, 5-HT3 üzerindeki antagonistik blokajı ve 5-HT4 üzerindeki agonistik (aktive edici) etkisi nedeniyle ruh halini etkileyebilir.[30]

Farmakokinetik

Metoklopramid CYP2D6 tarafından metabolize edilir ve CYP2D6'nın tersinir bir inhibitörüdür, ancak inaktivatörü değildir. Metoklopramidin başlıca metabolitleri, tüm yaygın CYP enzimleri tarafından N-hidroksilasyon ve N-deetilasyondur.[38]

Kimya

Metoklopramid bir sübstitüe benzamiddir; sisaprid ve mosaprid yapısal olarak ilişkilidir.[34]

Tarihçe

Metoklopramid ilk olarak 1964 yılında Louis Justin-Besançon ve Charles Laville tarafından prokainamidin anti-disritmik özelliklerini geliştirmek için çalışırken tanımlanmıştır.[39][40][41][42] Bu araştırma projesi aynı zamanda sülpirid ürününü de üretti.[39] İlk klinik çalışmalar Tourneu ve arkadaşları tarafından 1964 yılında ve Boisson ve Albot tarafından 1966 yılında yayınlanmıştır.[42] Justin-Besançon ve Laville Laboratoires Delagrange için çalıştı[39] ve bu şirket ilacı 1964 yılında Primperan olarak tanıttı.[43][44] Laboratoires Delagrange 1991 yılında Synthelabo tarafından satın alındı[45][46] ve daha sonra Sanofi'nin bir parçası oldu.[47]

A.H. Robins ilacı ABD'de Reglan markası altında 1979[48] yılında enjekte edilebilir olarak piyasaya sürmüş[49] ve 1980 yılında oral formu onaylanmıştır.[50] 1989 yılında A.H. Robins, 2002 yılında adını Wyeth olarak değiştiren American Home Products tarafından satın alınmıştır.[51][52]

İlaç başlangıçta şiddetli baş ağrısı veya migreni olan kişilerde bulantıyı kontrol etmek için kullanılmış, daha sonra radyasyon terapisi ve kemoterapinin neden olduğu bulantı için ve daha sonra da anestezinin neden olduğu bulantıyı tedavi etmek için kullanılmıştır.[42] ABD'de enjekte edilebilir form kemoterapiye bağlı mide bulantısı için etiketlenmiş ve oral form sonunda gastroözofageal reflü hastalığı için etiketlenmiştir.[53]

1980'lerde yaygın olarak kullanılmaya başlanmış, anesteziye bağlı bulantı tedavisinde[42] ve acil servislerde gastrit tedavisinde en sık kullanılan ilaç haline gelmiştir.[54]

İlk jenerik ilaçlar 1985 yılında piyasaya sürülmüştür.[53][55]

1980'lerin başında İsveç'te yapılan farmakovijilans çalışmalarında ilacın bazı hastalarda tardif diskineziye neden olduğuna dair bulgular ortaya çıkmaya başlamıştır.[56] FDA 1985 yılında ilaç etiketine tardif diskinezi ile ilgili bir uyarı eklenmesini zorunlu kılmıştır: "Metoklopramid ile tedavi edilen hastalarda ... tardif diskinezi gelişebilir" ve ilacın test edildiği süre olan 12 haftadan daha uzun süre kullanılmaması konusunda uyarıda bulunmuştur.[57][58] 2009 yılında FDA etikete bir kara kutu uyarısı eklenmesini zorunlu kılmıştır.[16][26]

Bu ciddi yan etkinin ortaya çıkması, Wyeth'in yanı sıra jenerik üreticilere karşı da bir ürün sorumluluğu davası dalgasına yol açtı.[59] Davalar, ürün sorumluluğunun belirlendiği eyalet yasaları ile ilaçların nasıl etiketleneceğini belirleyen federal yasalar arasında ve etiketleme üzerinde hiçbir kontrolü olmayan jenerik şirketler ile kontrol sahibi olan orijinal şirket arasında yargı yetkisi konusunda netlik olmaması nedeniyle karmaşıktı.[59][60] Bu dava en az iki önemli davaya yol açmıştır. Kaliforniya eyalet mahkemelerinde görülen Conte v. Wyeth davasında, davacının gerçekten aldığı ilaçları satan jenerik şirketler Pliva, Teva ve Purepac ile davacının ürününü hiç almadığı Wyeth aleyhindeki iddiaları mahkeme tarafından reddedildi, ancak dava temyize götürüldü ve 2008 yılında temyiz mahkemesi jenerik şirketler aleyhindeki davaların reddini onayladı, ancak Wyeth aleyhindeki davanın devam etmesine izin vererek Wyeth'i bozdu.[59][60][61] Böylece ilaç şirketleri için bir "yenilikçi sorumluluğu" ya da "öncü sorumluluğu" ortaya çıkmıştır.[59] Bu emsal karar ne Kaliforniya'da ne de diğer eyaletlerde yaygın olarak uygulandı.[60] Metoklopramid ile ilgili aynı konulardaki davalar Pliva, Inc. v. Mensing davasında ABD Yüksek Mahkemesine de taşınmış[62] ve mahkeme 2011 yılında jenerik ilaç firmalarının orijinal ilaç firmasının etiketindeki bilgilerden veya bilgi eksikliğinden sorumlu tutulamayacağına karar vermiştir.[58][60][63] Ağustos 2015 itibarıyla ABD genelinde yaklaşık 5000 dava devam etmekteydi ve bu davaları bir toplu dava altında birleştirme çabaları başarısızlıkla sonuçlanmıştı.[]

Pliva kararından kısa bir süre sonra FDA, orijinal ilacın güvenlik dışındaki nedenlerle piyasadan çekilmesi durumunda jenerik üreticilerinin etiketi güncellemesine izin verecek bir kural değişikliği önerdi.[64] Jenerik firmaları ürün sorumluluğu davalarına açık hale getireceği için tartışmalı hale gelen bu kural Mayıs 2016 itibarıyla hala sonuçlandırılmamıştı ve FDA nihai kuralın Nisan 2017'de yayınlanacağını belirtmişti.[65] FDA, Temmuz 2016'da jenerik şirketlerin etiketleri güncellemeleri için bir taslak kılavuz yayınladı.[66]

Toplum ve kültür

Metoklopramid için marka isimleri listesi[1][67]
A Adco-Contromet, Aeroflat (metoklopramid ve dimetikon), Afipran, Anaflat Compuesto (metoklopramid ve simetikon; pancreatin), Anagraine (metoklopramid ve parasetamol),[68] Anausin Métoclopramide, Anolexinon, Antiementin, Antigram (metoklopramid ve asetilsalisilik asit), Aswell
B Balon, Betaclopramide, Bio-Metaclopramide, Bitecain AA
C Carnotprim, Carnotprim, Cephalgan (metoklopramid ve karbasalat kalsiyum), Cerucal, Chiaowelgen, Chitou, Clifar (metoklopramid ve simetikon), Clodaset (metoklopramid ve ondansetron), Clodoxin (metoklopramid ve piridoksin), Clomitene, Clopamon, Clopan, Cloperan, Cloprame, Clopramel, Clozil
D Damaben, Degan, Delipramil, Di-Aero OM (metoklopramid ve simetikon), Dibertil, Digenor (metoklopramid ve dimetikon), Digespar (metoklopramid ve simetikon), Digestivo S. Pellegrino, Dikinex Repe (metoklopramid ve pankreatin), Dirpasid, Doperan, Dringen
E Egityl (metoklopramid ve asetilsalisilik asit), Elieten, Eline, Elitan, Emenil, Emeprid (veterinerlik kullanımı), Emeran, Emetal, Emoject, Emperal, Enakur, Enteran, Enzimar, Espaven M.D. (metoklopramid ve dimetikon), Ethiferan, Eucil
F Factorine (metoklopramid ve simetikon)
G Gastro-Timelets, Gastrocalm, Gastronerton, Gastrosil, Geneprami
H H-Peran, Hawkperan, Hemibe, Horompelin
I Imperan, Isaprandil, Itan
J
K K.B. Meta, Klometol, Klopra
L Lexapram, Linperan, Linwels
M Malon, Manosil, Maril, Matolon, Maxeran, Maxolon, Maxolone, Meclam, Meclid, Meclizine, Meclomid, Meclopstad, Meniperan, Mepram, Met-Sil, Metajex, Metalon, Metamide, Metilprednisolona Richet, Metoceolat, Metoclor, Metoco, Metocol, Metocontin, Metomide (veterinerlik kullanımı), Metonia, Metopar (metoklopramid ve parasetamol), Metopar (metoklopramid ve parasetamol), Metopelan, Metoperan, Metoperon, Metopran, Metotag, Metozolv, Metpamid, Metsil, Mevaperan, Midatenk, Migaura (metoklopramid ve parasetamol), Migpriv (metoklopramid ve asetilsalisilik asit), Migracid (metoklopramid ve parasetamol), Migraeflux MCP (metoklopramid ve parasetamol), Migrafin (Metoclopramide and Aspirin), Migralave + MCP (metoklopramid ve parasetamol), MigraMax (metoklopramid ve asetilsalisilik asit), Migräne-Neuridal (metoklopramid ve parasetamol), Migränerton (metoklopramid ve parasetamol), Motilon
N N-Metoclopramid, Nastifran, Nausil, Nevomitan, Nilatika, Novomit
O Opram
P Pacimol-M (metoklopramid ve parasetamol), Pangastren (metoklopramid ve simetikon), Paramax (metoklopramid ve parasetamol), Paspertin, Peraprin, Perinorm, Perinorm-MPS (metoklopramid ve dimetikon), Perone, Piralen, Plamide, Plamine, Plasil, PMS-Metoclopramide, Podokedon, Polun, Poriran, Pradis, Pramidin, Pramidyl, Pramin, Praux, Premig (metoklopramid ve asetilsalisilik asit), Premosan, Prenderon, Prevomic, Primadol (metoklopramid ve parasetamol), Primavera-N, Premier, Primlan, Primperan, Primperil, Primperoxane (metoklopramid ve dimetikon), Primram, Primran, Primsel, Pripram, Prokinyl, Promeran, Prometin, Prowel, Pulin, Pulinpelin, Pulperan, Pusuan, Putelome, Pylomid
Q
R R-J, Raclonid, Randum, Reglan, Reglomar, Reliveran, Remetin, Riamide, Rilaquin, Rowelcon
S Sabax Metoclopramide, Sinprim, Sinthato, Soho, Indonesia, Sotatic, Stomallin, Suweilan
T Talex (metoklopramid ve pankreatin), Tivomit, Tomit, Torowilon
U
V Vertivom, Vilapon, Vitamet, Vomend (veterinerlik kullanımı), Vomesea, Vomiles, Vomipram, Vomitrol, Vosea
W Wei Lian, Winperan
X
Y
Z Zudaw

Veterinerlik kullanımı

Metoklopramid yaygın olarak kedi ve köpeklerde kusmayı önlemek için kullanılır. Ayrıca tavşanlarda bağırsak uyarıcı olarak da kullanılır.[69]

Kaynakça

  1. ^ a b "International names for metoclopramide". Drugs.com. 13 Şubat 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Mart 2016. 
  2. ^ "Metoclopramide Use During Pregnancy". Drugs.com. 27 Şubat 2020. 21 Mart 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Kasım 2020. 
  3. ^ a b c d e "Reglan- metoclopramide hydrochloride tablet". DailyMed. 19 Haziran 2020. 30 Kasım 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Kasım 2020. 
  4. ^ "Metoclopramide". MedlinePlus. 5 Ekim 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Kasım 2020. 
  5. ^ a b c d e f g h i j k "Metoclopramide hydrochloride". Monograph. The American Society of Health-System Pharmacists. 19 Ağustos 2011 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 27 Eylül 2014. 
  6. ^ Becker WJ (June 2015). "Acute Migraine Treatment in Adults". Headache. 55 (6). ss. 778-793. doi:10.1111/head.12550. PMID 25877672. 
  7. ^ "Prescribing medicines in pregnancy database". Australian Government. 3 Mart 2014. 8 Nisan 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Nisan 2014. 
  8. ^ Bartholow M. "Top 200 Drugs of 2012". Pharmacy Times. 17 Mayıs 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Nisan 2014. 
  9. ^ World Health Organization (2021). World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Cenevre: World Health Organization. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02. 
  10. ^ "Metoclopramide - Drug Usage Statistics". ClinCalc. 13 Kasım 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Ekim 2022. 
  11. ^ a b "Maxolon (Australian Approved Product Information)". Valeant Pharmaceuticals. 2000. 7 Kasım 2011 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  12. ^ a b c d e Rossi S., (Ed.) (2006). Australian Medicines Handbook. Adelaide: Australian Medicines Handbook. ISBN 978-0-9757919-2-9. 
  13. ^ a b "Metoclopramide Hydrochloride 5mg/5ml Oral Solution - - (eMC)". xpil.medicines.org.uk. 3 Mart 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Temmuz 2013. 
  14. ^ "Ambulance Victoria Clinical Guideline A0701""Oxygen Therapy" (PDF). Ambulance Victoria. 2013. 12 Mart 2015 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 5 Aralık 2014. 
  15. ^ Derry S, Moore RA (April 2013). "Paracetamol (acetaminophen) with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013 (4). ss. CD008040. doi:10.1002/14651858.CD008040.pub3. PMC 4161111 $2. PMID 23633349. 
  16. ^ a b Rao AS, Camilleri M (January 2010). "Review article: metoclopramide and tardive dyskinesia". Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 31 (1). ss. 11-19. doi:10.1111/j.1365-2036.2009.04189.x. PMID 19886950. 
  17. ^ Bazzano AN, Hofer R, Thibeau S, Gillispie V, Jacobs M, Theall KP (2016). "A Review of Herbal and Pharmaceutical Galactagogues for Breast-Feeding". The Ochsner Journal. 16 (4). ss. 511-524. PMC 5158159 $2. PMID 27999511. 
  18. ^ Forinash AB, Yancey AM, Barnes KN, Myles TD (October 2012). "The use of galactogogues in the breastfeeding mother". The Annals of Pharmacotherapy. 46 (10). ss. 1392-1404. doi:10.1345/aph.1R167. PMID 23012383. 
  19. ^ Watson N, Jones H (2018). Chapman and Nakielny's Guide to Radiological Procedures. Elsevier. ss. 48, 55, 87. ISBN 978-0-7020-7166-9. 
  20. ^ "Metoclopramide-containing medicines". European Medicines Agency. 17 Eylül 2018. 20 Haziran 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Ağustos 2016. 
  21. ^ "Metoclopramide only containing medicinal products" (PDF). EMA/753989/2013 Assessment report. European Medicines Agency. 20 Aralık 2013. 26 Ağustos 2016 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Ağustos 2016. 
  22. ^ a b Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ (2008). Drugs in Pregnancy and Lactation. 8th. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. ss. 1197-1200. ISBN 978-0-7817-7876-3. Erişim tarihi: 11 Haziran 2009. 
  23. ^ Matok I, Gorodischer R, Koren G, Sheiner E, Wiznitzer A, Levy A (June 2009). "The safety of metoclopramide use in the first trimester of pregnancy". The New England Journal of Medicine. 360 (24). ss. 2528-2535. doi:10.1056/NEJMoa0807154. PMID 19516033. 
  24. ^ Pasternak B, Svanström H, Mølgaard-Nielsen D, Melbye M, Hviid A (October 2013). "Metoclopramide in pregnancy and risk of major congenital malformations and fetal death". JAMA. 310 (15). ss. 1601-1611. doi:10.1001/jama.2013.278343. PMID 24129464. 
  25. ^ Hibbs AM, Lorch SA (August 2006). "Metoclopramide for the treatment of gastroesophageal reflux disease in infants: a systematic review". Pediatrics. 118 (2). ss. 746-752. doi:10.1542/peds.2005-2664. PMID 16882832. 
  26. ^ a b c d "FDA requires boxed warning and risk mitigation strategy for metoclopramide-containing drugs" (Basın açıklaması). U.S. Food and Drug Administration. 26 Şubat 2009. 18 Ocak 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 11 Haziran 2009.  "Lay Summary – WebMD". 18 Ocak 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 11 Haziran 2009. 
  27. ^ Olanow C, Schapira AV (2012). "Chapter 372. Parkinson's Disease and Other Movement Disorders.". Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson J, Loscalzo J (Ed.). Harrison's Principles of Internal Medicine. 18th. New York, NY: McGraw-Hill. 
  28. ^ Dobbs MR (2009). Clinical Neurotoxicology E-Book: Syndromes, Substances, Environments. Elsevier Health Sciences. s. 393. ISBN 978-0-323-07099-7. 25 Temmuz 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 19 Mart 2023. 
  29. ^ Noll AM, Pinsky D (June 1991). “Withdrawal Effects of Metoclopramide". The Western Journal of Medicine. 154 (6): 726-728. PMC1002885
  30. ^ a b c Surawski RJ, Quinn DK (2011). "Metoclopramide and homicidal ideation: a case report and literature review". Psychosomatics. 52 (5). ss. 403-409. doi:10.1016/j.psym.2011.02.001. PMID 21907057. 
  31. ^ a b c Isola S, Adams N (2020). "Metoclopramide". Statpearls. PMID 30137802. 
  32. ^ Matsui A, Matsuo H, Takanaga H, Sasaki S, Maeda M, Sawada Y (November 1998). "Prediction of catalepsies induced by amiodarone, aprindine and procaine: similarity in conformation of diethylaminoethyl side chain" (PDF). The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 287 (2). ss. 725-732. PMID 9808703. 28 Ağustos 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 21 Ocak 2018. 
  33. ^ Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). Pharmacology. 5th. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-07145-4. 
  34. ^ a b Fischer J, Gere A (2006). "Timing of Analog Research in Medicinal Chemistry. Chapter 6". Chorghade MS (Ed.). Drug Discovery and Development. 1. John Wiley & Sons. ss. 203-205. ISBN 978-0-471-78009-0. 13 Ocak 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Ağustos 2016. 
  35. ^ Sweetman S., (Ed.) (2004). Martindale: The Complete Drug Reference. 34th. Londra: Pharmaceutical Press. ISBN 978-0-85369-550-9. 
  36. ^ Tonini M, Candura SM, Messori E, Rizzi CA (May 1995). "Therapeutic potential of drugs with mixed 5-HT4 agonist/5-HT3 antagonist action in the control of emesis". Pharmacological Research. 31 (5). ss. 257-260. doi:10.1016/1043-6618(95)80029-8. PMID 7479521. 
  37. ^ Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, (Ed.) (2010). "Ch. 43: Gastroesophageal Reflux Disease". Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 9th. Philadelphia: Saunders. ISBN 978-1-4160-6189-2. 
  38. ^ Livezey MR, Briggs ED, Bolles AK, Nagy LD, Fujiwara R, Furge LL (April 2014). "Metoclopramide is metabolized by CYP2D6 and is a reversible inhibitor, but not inactivator, of CYP2D6". Xenobiotica; the Fate of Foreign Compounds in Biological Systems. 44 (4). ss. 309-319. doi:10.3109/00498254.2013.835885. PMC 4059401 $2. PMID 24010633. 
  39. ^ a b c Sneader W (31 Ekim 2005). Drug Discovery: A History. John Wiley & Sons. ss. 205-. ISBN 978-0-470-01552-0. 13 Ocak 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Ağustos 2016. 
  40. ^ Sanger GJ (December 2009). "Translating 5-HT receptor pharmacology". Neurogastroenterology and Motility. 21 (12). ss. 1235-1238. doi:10.1111/j.1365-2982.2009.01425.x. PMID 19906028. 
  41. ^ Justin-Besancon L, Laville C (1964). "[Antiemetic Action of Metoclopramide with Respect to Apomorphine and Hydergine]". Comptes Rendus des Séances de la Société de Biologie et de ses Filiales (Fransızca). Cilt 158. ss. 723-727. PMID 14186927. 
  42. ^ a b c d Henzi I, Tramèr MR (2003). "Metoclopramide for the Control of Postoperative Nausea and Vomiting". Donnerer J (Ed.). Antiemetic Therapy. ss. 161-168. doi:10.1159/000071415. ISBN 3-8055-7547-5. 
  43. ^ Landry Y (2011). Petite histoire des médicaments: De l'Antiquité à nos jours. Dunod. s. 182. ISBN 978-2-10-057130-7. 13 Ocak 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Ağustos 2016. 
  44. ^ Lefebvre T, Raynal C (2007). "La mystérieuse bonbonne des Laboratoires Delagrange [Q265, Usage des bonbonnes]". Revue d'Histoire de la Pharmacie. 94 (353). ss. 160-162. 10 Mayıs 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Ağustos 2016. 
  45. ^ Conard D (17 Ekim 1991). "Synthélabo rachète les laboratoires Delagrange". Lesechos.fr. Les Echos. 16 Ekim 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Ağustos 2016. 
  46. ^ "Laboratoires Delagrange (1932) - Organisation - Resources from the BnF". Data.bnf.fr. 21 Kasım 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 21 Ocak 2018. 
  47. ^ Meek T (24 Mayıs 2013). "A look back at Sanofi's merger with Synthélabo". PMLiVE. Pmlive.com. 26 Ağustos 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Ağustos 2016. 
  48. ^ "Metoclopramide hydrochloride". Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia. 3rd. 1–4. Elsevier. 2013. ss. 179m. ISBN 978-0-8155-1856-3. 13 Ocak 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Ağustos 2016. 
  49. ^ "New Drug Application (NDA): 017862 - Approval history - Hikma Metoclopramide Hydrochloride". U.S. Food and Drug Administration. 25 Temmuz 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 8 Mart 2022. 
  50. ^ "New Drug Application (NDA): 017854: Approval history - Ani Pharms Metoclopramide Hydrochloride". U.S. Food and Drug Administration. 8 Mart 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 8 Mart 2022. 
  51. ^ "Virginia Historical Society A Guide to the A. H. Robins Company Records, 1885–2004." Vahistorical.org. 1 Aralık 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 21 Ocak 2018. 
  52. ^ Petersen M (11 Mart 2002). "American Home Is Changing Name to Wyeth". The New York Times. 10 Mayıs 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 19 Şubat 2017. 
  53. ^ a b Staff (29 Eylül 1986). "FDA's Oral Verapamil ANDA Approvals on Eve of Exclusivity Expiration Pit Five Generic Products V. Calan, Isoptin; Inderal, Reglan Indications No Longer Exclusive". The Pink Sheet. 10 Mayıs 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  54. ^ "All About Metoclopramide (Reglan)". Emergency Physicians Monthly. EPMonthly.com. 15 Ağustos 2014. 21 Ocak 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 21 Ocak 2018. 
  55. ^ "TEVA Metoclopramide Hydrochloride". Abbreviated New Drug Application (ANDA): 070184. U.S. Food and Drug Administration. 25 Temmuz 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Mart 2022. 
  56. ^ Wiholm BE, Mortimer O, Boethius G, Häggström JE (February 1984). "Tardive dyskinesia associated with metoclopramide". British Medical Journal. 288 (6416). ss. 545-547. doi:10.1136/bmj.288.6416.545. PMC 1444584 $2. PMID 6421373. 
  57. ^ Stoddart A (2012). "Missing After Mensing: A Remedy for Generic Drug Consumers". Boston College Law Review. Cilt 53. ss. 1967-2001. 14 Aralık 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Ağustos 2016. 
  58. ^ a b Casey S (24 Ekim 2012). "Generic Pharmaceutical Liability: Challenges And Changes". Law360. 28 Nisan 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Ağustos 2016. com
  59. ^ a b c d Noah L (Spring–Yaz 2010). "Adding Insult to Injury: Paying For Harms Caused by a Competitor's Copycat Product" (PDF). Tort Trial & Insurance Practice Law Journal. 45 (3–4). ss. 673-695. JSTOR 41059447. 11 Ekim 2016 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Ağustos 2016. 
  60. ^ a b c d Rothschild E (16 Mart 2016). "Calif. Asks Innovator Drug Brands To Do The Impossible". Pepper Hamilton LLP's Insight Center. 5 Ağustos 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  61. ^ "CONTE v. WYETH INC (2008)". 26 Temmuz 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Temmuz 2024. 
  62. ^ "PLIVA, Inc. v. Mensing". SCOTUSblog (İngilizce). 1 Mart 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Temmuz 2024. 
  63. ^ Liptak A (23 Haziran 2011). "Drug Makers Win Two Supreme Court Decisions". The New York Times. 27 Nisan 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 19 Şubat 2017. 
  64. ^ Rossen J, Patel A (8 Kasım 2013). "FDA moves to make generic drugmakers more accountable". Today.com. 1 Aralık 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 21 Ocak 2018. 
  65. ^ Silverman E (19 Mayıs 2016). "FDA delays rule to allow generic drug makers to change labels". Pharmalot. Statnews.com. 1 Aralık 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 21 Ocak 2018. 
  66. ^ Brennan Z (8 Temmuz 2016). "Generic Drug Labels: FDA Offers Draft Guidance on Updates After Reference Products are Withdrawn". Regulatory Focus. 11 Ağustos 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Ağustos 2016. 
  67. ^ Hamilton RJ (2010). Tarascon Pharmacopoeia 2010 Library Edition. Jones & Bartlett Learning. s. 170. ISBN 978-0-7637-7768-5. 13 Ocak 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Eylül 2017. 
  68. ^ "Anagraine - Drugs.com". Drugs.com. 29 Ağustos 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 10 Mayıs 2020. 
  69. ^ Mikota SK, Plumb DC (June 2003). "Metoclopramide HCl". The Elephant Formulary. Elephant Care International. 29 Aralık 2003 tarihinde kaynağından arşivlendi. 

Dış bağlantılar

İlgili Araştırma Makaleleri

Bir ilacın gebelik kategorisi, gebelik sırasında anne tarafından belirtildiği şekilde kullanılması durumunda, ilaca bağlı fetal hasar riskinin bir değerlendirmesidir. Anne sütünde farmasötik ajanlar veya metabolitleri tarafından verilen herhangi bir riski içermez.

Tamiflu markası altında satılan Oseltamivir, influenza A ve influenza B'yi (grip) tedavi etmek ve önlemek için kullanılan antiviral bir ilaçtır. Birçok tıp kuruluşu, komplikasyonları olan veya komplikasyon riski yüksek olan kişilere enfeksiyonun ilk semptomlarından sonraki 48 saat içinde önermektedir. Yüksek risk altında olanlarda enfeksiyonu önlemek için tavsiye edilir, ancak genel popülasyonda tavsiye edilmez. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC), klinisyenlerin, enfeksiyonun ilk semptomlarından sonraki 48 saat içinde ortaya çıkan düşük risk altındaki kişileri tedavi etmek için kendi takdirlerini kullanmalarını önermektedir. Hap veya sıvı olarak ağızdan alınır.

<span class="mw-page-title-main">Labetalol</span>

Labetalol; yüksek tansiyon tedavisinde ve uzun süreli anjina tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Hipertansiyon kavramına esansiyel hipertansiyon, hipertansif acil durumlar ve gebelik hipertansiyonu dahildir. Esansiyel hipertansiyonda genellikle diğer antihipertansiflerden daha az tercih edilir. Ağız yoluyla veya damar içine enjeksiyon yoluyla verilebilir.

<span class="mw-page-title-main">Etosüksimid</span> kimyasal bileşik

Zarontin markası altında satılan Etosüksimid, absans nöbetleri tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır. Tek başına veya valproik asit gibi diğer nöbet önleyici ilaçlarla birlikte kullanılabilir. Etosüksimid ağızdan alınır.

<span class="mw-page-title-main">Difenhidramin</span>

Difenhidramin, esas olarak alerjileri tedavi etmek için kullanılan bir antihistamindir. Ayrıca uykusuzluk, soğuk algınlığı semptomları, parkinsonizmde titreme ve mide bulantısı için de kullanılabilir. Ağız yoluyla, damara enjeksiyon, kas içine enjeksiyon veya cilde uygulanır. Maksimum etki genellikle bir dozdan yaklaşık iki saat sonradır ve etkiler yedi saate kadar sürebilir.

Amiodaron, çeşitli kardiyak ritim bozukluklarını tedavi etmek ve önlemek için kullanılan bir antiaritmik ilaçtır. Buna ventriküler taşikardi (VT), ventriküler fibrilasyon (VF) ve geniş kompleks taşikardinin yanı sıra atriyal fibrilasyon ve paroksismal supraventriküler taşikardi dahildir. Bununla birlikte, kalp durmasıyla ilgili kanıtlar zayıftır. Ağız yoluyla, damardan veya kemik içinden verilebilir. Ağız yoluyla kullanıldığında, etkilerin başlaması birkaç hafta sürebilir.

Efavirenz, HIV/AIDS'i tedavi etmek ve önlemek için kullanılan bir antiretroviral ilaçtır. Genellikle diğer antiretrovirallerle birlikte kullanılması önerilir. İğne batması yaralanması veya diğer potansiyel maruziyetlerden sonra korunmak için kullanılabilir. Hem tek başına hem de efavirenz/emtricitabine/tenofovir olarak birlikte satılır. Ağızdan alınır.

Ranitidin, mide asidi üretimini azaltmak için kullanılan bir ilaçtır. Peptik ülser hastalığı, gastroözofageal reflü hastalığı ve Zollinger-Ellison sendromunun tedavisinde yaygın olarak kullanılır. Ağız yoluyla, kas içine enjeksiyon veya damar içine enjeksiyon yoluyla verilebilir. Eylül 2019'da, bir dizi üreticinin ranitidin ürünlerinde olası kanserojen N -nitrosodimetilamin (NDMA) keşfedilmiş ve bu da geri çağırmalara neden olmuştur. Nisan 2020'de bu endişeler nedeniyle Amerika Birleşik Devletleri pazarından çekilmiş ve Avrupa Birliği'nde ve Avustralya'da askıya alınmıştır.

Akineton markası altında satılan Biperiden, Parkinson hastalığını ve bazı ilaca bağlı hareket bozukluklarını tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır. Tardif diskineziler için önerilmez. Ağız yoluyla, damar veya kas içine enjeksiyon yoluyla alınır.

Dihidromorfinon olarak da bilinen hidromorfon, orta ila şiddetli ağrıyı tedavi etmek için kullanılan bir opioiddir. Tipik olarak, uzun süreli kullanım sadece kansere bağlı ağrı için önerilir. Ağız yoluyla veya damar, kas veya deri altına enjeksiyon yoluyla kullanılabilir. Etkiler genellikle yarım saat içinde başlar ve beş saate kadar sürer.

<span class="mw-page-title-main">Tramadol</span>

Tramadol, orta ila orta şiddetli ağrıyı tedavi etmek için kullanılan bir opioid ağrı kesici ilaçtır. Hızlı salımlı bir formülasyonda ağızdan alındığında, ağrının hafiflemesi genellikle bir saat içinde başlar. Enjeksiyon yoluyla da kullanılabilir. Parasetamol (asetaminofen) ile kombinasyon halinde veya ULTRACET gibi daha uzun etkili formülasyonlar olarak satılabilir.

Ropinirol, Parkinson hastalığını ve huzursuz bacak sendromunu tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır. Parkinson hastalığında dozun etkiye göre ayarlanması gerekir ve tedavi aniden kesilmemelidir. Ağızdan alınır.

Vilazodon, majör depresif bozukluğu tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır. Ağızdan alınır.

Testosteron bir ilaçtır ve doğal olarak oluşan steroid hormondur. Erkek hipogonadizmi, cinsiyet disforisi ve belirli meme kanseri türlerini tedavi etmek için kullanılır. Doping şeklinde atletik yeteneği artırmak için de kullanılabilir. Andropozda testosteron kullanımının faydalı mı yoksa zararlı mı olduğu belirsizdir. Testosteron, cilde uygulanan bir jel veya yama, kasa enjeksiyon, yanağa yerleştirilen tablet veya ağızdan alınan tablet olarak kullanılabilir.

<span class="mw-page-title-main">Buspiron</span>

Buspiron, öncelikle anksiyete bozukluklarını, özellikle yaygın anksiyete bozukluğunu tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır. Ağızdan alınır ve etki göstermesi dört hafta kadar sürebilir.

Raloksifen, postmenopozal kadınlarda ve glukokortikoid kullananlarda osteoporozu önlemek ve tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır. Osteoporoz için bisfosfonatlardan daha az tercih edilir. Yüksek risk altındaki kişilerde meme kanseri riskini azaltmak için de kullanılır. Ağızdan alınır.

Verapamil, yüksek tansiyon, anjina ve supraventriküler taşikardi tedavisinde kullanılan bir kalsiyum kanal blokörü ilaçtır. Ayrıca migren ve küme baş ağrılarının önlenmesi için de kullanılabilir. Ağız yoluyla veya damar içine enjeksiyonla verilir.

Nefazodon, depresyon tedavisinde ve diğer kullanımlar için kullanılan atipik bir antidepresan ilaçtır. Nefazodon, Amerika Birleşik Devletleri'nde hala mevcuttur, ancak nadir görülen karaciğer toksisitesi nedeniyle diğer ülkelerden geri çekilmiştir. İlaç ağızdan alınır.

Tolvaptan, konjestif kalp yetmezliği, siroz ve konjestif kalp yetmezliği ile ilişkili hiponatremiyi (düşük kan sodyum seviyeleri) tedavi etmek için kullanılan seçici bir vazopressin reseptörü 2 (V2) antagonisti olarak işlev gören bir akuaretik ilacıdır. Tolvaptan, 19 Mayıs 2009 tarihinde ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır ve Otsuka Pharmaceutical Co. tarafından Samsca ticari adı altında satılmaktadır.

Mirabegron, aşırı aktif mesaneyi tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır. Faydaları solifenasin veya tolterodin gibi antimuskarinik ilaçlara benzer. Ağız yoluyla alınır.


Bu sayfa, bu Vikipedi makalesine dayanmaktadır.
Metin, CC BY-SA 4.0 lisansı altında mevcuttur; ek koşullar uygulanabilir.
Görseller, videolar ve sesler kendi lisansları altında mevcuttur.