İçeriğe atla

Metilasyon

Kimyada metilasyon veya metillenme, bir kimyasal bileşiğe bir metil grubunun bağlanması veya sübstitüsyonudur. Bu terim kimyada, biyokimyada, toprak bilimlerinde ve hayat bilimlerinde yaygınca kullanılır.

Biyokimyada metilasyon daha spesifik olarak bir hidrojen atomunun bir metil grubuyla yer değiştirmesi anlamında kullanılır.

Biyolojik sistemlerde metilasyon enzimler tarafından katalizlenir; bu reaksiyon, ağır metallerin modifikasyonunda, gen ifadesinin denetlenmesinde, protein işlevlerinin denetlenmesinde ve RNA metabolizmasında yer alır. Ağır metallerin metilasyonu biyolojik sistemler dışında da olur. Histolojide doku örneklerinin kimyasal metilasyonu bazı histolojik boya artifaktlarının azaltılmasında kullanılan bir yöntemdir.

Biyolojik metilasyon

Epigenetik

Epigenetik kalıtıma etki eden metilasyon DNA metilasyonu veya protein metilasyonu ile meydana gelir.

DNA metilasyonu omurgalılarda tipik olarak CpG bölgelerinde (sitozin-fosfat-guanin bölgeleri; yani DNA dizisinde sık olarak sitozinin hemen ardından guaninin geldiği yerler); bu metilasyon sonucu sitozinden 5-metil sitozin meydana gelir. Me-CpG oluşumu DNA metiltransferaz enzimi tarafından katalizlenir. Omurgali hayvanlarin genomlarinda CpG dizileri genelde seyrek olmakla beraber gen promotörlerinde normalden yüksek sıklıkta görülürler ve toplu olarak bu bölgelere CpG adaları denir. Bu CpG bölgelerinin metilasyon durumu gen ifadesi üzerinde büyük etkide bulunur.

Protein metilasyonu tipik olarak protein dizisindeki arginin veya lizin amino asit kalıntılarında yer alır.[1] Arginin peptidilarginin metiltransferazlar tarafından bir kere (monometillenmiş arginin) veya iki kere metillenebilir; iki kere metillenme durumunda ise ya her iki metil grubu birden uçtaki azot üzerinde bulunabilir (asimetrik iki metilli arginin) veya her bir azot atomu üzerinde birer metil grubu bulunur (simetrik iki metilli arginin). Lizin ise lizin metiltransferazlar tarafından bir, iki veya üç kere metillenebilir. Protein metilasyonu en çok histonlar için çalışılmıştır. S-adenozil metyoninden metil gruplarının histonlara aktarılması histon metiltransferaz olarak adlandırılan enzimler tarafından gerçekleştirilir. Belli amino asit kalıntıları üzerinde metillenmiş olan histonlar epigenetik biçimde etki ederek gen ifadesini etkinleştirebilir veya engelleyebilirler.[2][3]

Protein metilasyonu bir tip çevrim sonrası değişimdir.

Embriyonik gelişim

Memelilerin erken gelişiminde (döllenmeden sekiz hücre aşamasına kadar) genom metilsizlenmiştir. Sekiz hücre aşamasından morulaya kadar genomda yeni baştan metilasyon olur, böylece genomdaki epigenetik bilgi değişir veya yeni epigenetik bilgi eklenir. Blastula aşamasında, metilasyon tamalanmıştır. Bu süreç "epigenetik yeniden programlama" olarak adlandırılır.[4] DNA metiltransferaz enzimi olmayan gen nakavt mutant hayvanların morula aşamasında öldüğünün gözlemlenmesi ile metilasyonun önemi ortaya çıkmıştır.[]

Doğum sonrası gelişim

Metilasyon ile çevresel faktörlerin etkileşiminin gen ifadesine olan etkisine dair deliller gittikçe çoğalmaktadır. Sıçanlarda ilk altı ay zarfında anne bakımındaki farklılıklar bazı promotörlerde farklı metilasyon örüntülerine yol açmakta ve dolayısıyla gen ifadesine etki etmektedir.[5] Buna ilaveten, interlökin sinyalizasyonu gibi daha da hızlı süreçlerin de metilasyon ile denetlendiği gösterilmiştir.[6]

Kanser

Metilasyon örüntüleri kanser alanında önemli bir araştırma konusu olmuştur. Normal dokularda gen metilasyonu başlıca kodlayıcı bölgelerde konumlanmıştır ki bunlar CpG-fakiridir. Buna karşın genlerin promotör bölgeleri metillenmemiştir, CpG adalarının bu bölgelerdeki çokluğuna rağmen.

Neoplazi metilasyon dengesizliği ile karakterizedir; genom çapında hipometilasyon olmasına karşın yerel olarak hipermetilasyon bölgeleri vardır ve DNA metiltransferaz ifadesi artmıştır.[7]

Bir hücrenin toplam metilasyon durumu karsinogeneze sürükleyici bir faktör olabilir, çünkü genom çapında metilasyonun kromozom istikrarsızlığı ve artan mutasyon oranına yol açtığını gösterir deliller vardır.[8] Bazı genlerin metilasyon durumu tümörigenez için bir biyomarker olarak kullanılabilir. Örneğin, pi-sınıf glutatyon S-transferaz geninin (GSTP1'in) aşırı metilasyonu (hipermetilasyonu) prostat kanseri için ümit verici bir diagnostik indikatör olarak görünmektedir.[9]

Kanserde genetik ve epigenetik gen susturmalarının mekanizmaları çok farklıdır. Somatik genetik mutasyonlar mutan genden işlevsel proteinlerin üretmini engeller. Eğer hücreye selektif bir avantaj sağlarsa bu mutasonu taşıyan hücreler klonal şekilde çoğalarak bir tümör meydana getirirler, bu tümördeki tüm hücreler o proteini üretmekten acizdir. Buna karşın, epigenetik modifikasyon aracılığıyla gen susturması tedrici olur. Önce transkripsiyonda az fark edilir bir azalma ile başlar, bunun sonucu çevreleyen heterokromatin tarafından CpG adalarının koruması azalır. Bu kaybı takiben CpG adalarındaki metilasyon seviyesi artmaya başlar, bu değişiklikler farklı hücrelerde bulunan aynı genin kopyaları için farklı farklı kendini gösterir.[10]

Bakteriyel konak savunması

Adenozin ve sitozin metilasyonu çoğu bakteride bulunan restriksiyon modifikasyon sisteminin parçasıdır. Bakteriyel DNA periyodik olarak tüm genomda metillenir. Metilaz, belli bir DNA dizisini tanıyan ve bu dizi içinde veya yakınındaki bazlardn birini metilleyen bir enzimdir. Bu şekilde metillenmeden hücre içinde giren yabancı DNA'lar diziye özgün restriksiyon enzimleri tarafından yıkılır. Bu restriksiyon enzimleri bakteriyel genomik DNA'yı tanımazlar. İçsel DNA'nın metilasyonu bir çeşit ilkel bağışıklık sistemi olarak etki eder, bakterileri bakteriyofaj enfeksiyonuna karşı korur.

Kimya

Organik kimyada metilasyon terimi CH3 grubunun eklendiği alkilasyon sürecine değinmek için kullanılır.[11] Bunu yapmak için SN2 nükleofilik sübstitüsyon ile tepkiyen elektrofilik metil kaynakları kullanılır. Kullanılan reaktanlar başlıca iyodometan, dimetil sülfat, dimetil karbonat ve daha güçlü (ve tehlikeli) oldukları için daha ender kulanıllan metil triflat veya metil fluorosulfonat (sihirli metil). Örneğin bir karboksilat, oksijen üzerinde metillenip bir metil ester verir. Bir alkoksit tuz (RO-) benzer şekilde metillenip bir eter verir.

Bir karboksilik asidin ve bir fenolun iyodometan tarafından metilasyonu.
Bir karboksilik asidin ve bir fenolun iyodometan tarafından metilasyonu.

Alternatif olarak metil lityum (CH3Li) veya Grignard reaktifi (CH3MgX) gibi nüklofilik metil bileşiklerle de metilasyon yapılabilir. Örneğin CH3Li asetonu metillemekte kullanıldığında karbonil (C=O) bağına metili ekleyerek tert-butanol'un lityum alkoksitini meydana getirir:

Asetonun metil lityum tarafından metilasyonu

Purdie metilasyonu

Purdie metilasyonu, karbonhidratlardaki oksijenin iyodometan ve gümüş oksit ile spesifik bir metilasyon yöntemidir.[12]

Ayrıca bakınız

Vikisözlük'te metilasyon ile ilgili tanım bulabilirsiniz.
  • Bisülfit dizileme - Bir DNA dizisinde metil gruplarının varlığı ve yokluğunu belirlemek için kullanılan biyokimyasal yöntem.

Kaynakça

  1. ^ Christopher Walsh (2006). "Chapter 5 - Protein Methylation". Posttranslational modification of proteins: expanding nature's inventory. Roberts and Co. Publishers. ISBN 0-9747077-3-2. 
  2. ^ Grewal SI, Rice JC (2004). "Regulation of heterochromatin by histone methylation and small RNAs". Curr. Opin. Cell Biol. 16 (3). ss. 230-8. doi:10.1016/j.ceb.2004.04.002. PMID 15145346. 2 Temmuz 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 3 Ağustos 2009. 
  3. ^ Nakayama J, Rice JC, Strahl BD, Allis CD, Grewal SI (2001). "Role of histone H3 lysine 9 methylation in epigenetic control of heterochromatin assembly". Science. 292 (5514). ss. 110-3. doi:10.1126/science.1060118. PMID 11283354. 
  4. ^ Mann MRW, Bartolomei MS (2002):"Epigenetic reprogramming in the mammalian embryo: struggle of the clones": Genome Biology (2002), 3: 1003.1-1003.4
  5. ^ Weaver IC (2007). "Epigenetic programming by maternal behavior and pharmacological intervention. Nature versus nurture: let's call the whole thing off". Epigenetics. 2 (1). ss. 22-8. PMID 17965624. 
  6. ^ Bird A (2003). "Il2 transcription unleashed by active DNA demethylation". Nat. Immunol. 4 (3). ss. 208-9. doi:10.1038/ni0303-208. PMID 12605226. 
  7. ^ Baylin SB, Herman JG, Graff JR, Vertino PM, Issa JP (1998). "Alterations in DNA methylation: a fundamental aspect of neoplasia". Adv. Cancer Res. Cilt 72. ss. 141-96. doi:10.1016/S0065-230X(08)60702-2. PMID 9338076. 
  8. ^ Chen RZ, Pettersson U, Beard C, Jackson-Grusby L, Jaenisch R (1998). "DNA hypomethylation leads to elevated mutation rates". Nature. 395 (6697). ss. 89-93. doi:10.1038/25779. PMID 9738504. 
  9. ^ Nakayama M, Gonzalgo ML, Yegnasubramanian S, Lin X, De Marzo AM, Nelson WG (2004). "GSTP1 CpG island hypermethylation as a molecular biomarker for prostate cancer". J. Cell. Biochem. 91 (3). ss. 540-52. doi:10.1002/jcb.10740. PMID 14755684. 
  10. ^ Jones PA, Baylin SB (2002). "The fundamental role of epigenetic events in cancer". Nature Reviews Genetics. 3 (6). ss. 415-28. doi:10.1038/nrg816. PMID 12042769. 
  11. ^ March, Jerry; Smith, Michael W. (2001). March's advanced organic chemistry: reactions, mechanisms, and structure. New York: Wiley. ISBN 0-471-58589-0. 
  12. ^ The alkylation of sugars Purdie, T.; Irvine, J. C. J. Chem. Soc. 1903, 83, 1021–1037 DOI:10.1039/CT9038301021

Dış bağlantılar

İlgili Araştırma Makaleleri

<span class="mw-page-title-main">DNA</span> Canlıların genetik bilgilerini barındıran molekül

Deoksiriboz nükleik asit veya kısaca DNA, tüm organizmaların ve bazı virüslerin canlılık işlevleri ve biyolojik gelişmeleri için gerekli olan genetik talimatları taşıyan bir nükleik asittir. DNA'nın başlıca rolü bilgiyi uzun süre saklamasıdır. Protein ve RNA gibi hücrenin diğer bileşenlerinin inşası için gerekli olan bilgileri içermesinden dolayı DNA; bir kalıp, şablon veya reçeteye benzetilir. Bu genetik bilgileri içeren DNA parçaları gen olarak adlandırılır. Bazı DNA dizilerinin yapısal işlevleri vardır, diğerleri ise bu genetik bilginin ne şekilde kullanılacağının düzenlenmesine yararlar.

<span class="mw-page-title-main">RNA</span> nükleotitlerden oluşan polimer

Ribonükleik asid (RNA), bir nükleik asittir, nükleotitlerden oluşan bir polimerdir. Her nükleotit bir azotlu baz, bir riboz şeker ve bir fosfattan oluşur. RNA pek çok önemli biyolojik rol oynar, DNA'da taşınan genetik bilginin proteine çevirisi (translasyon) ile ilişkili çeşitli süreçlerde de yer alır. RNA tiplerinden olan mesajcı RNA, DNA'daki bilgiyi protein sentez yeri olan ribozomlara taşır, ribozomal RNA ribozomun en önemli kısımlarını oluşturur, taşıyıcı RNA ise protein sentezinde kullanılmak üzere kullanılacak aminoasitlerin taşınmasında gereklidir. Ayrıca çeşitli RNA tipleri genlerin ne derece aktif olduğunu düzenlemeye yarar.

Restriksiyon enzimi veya restriksiyon endonükleazı, çift zincirli DNA moleküllerindeki belli nükleotit dizilerini tanıyan ve her iki zinciri birlikte kesen bir enzim türüdür. Bu özel enzimler, bakteri ve arkelerde bulunurlar ve virüslere karşı bir savunma mekanizmasına aittirler. Konak bakteri hücresinde restriksiyon enzimleri seçici olarak yabancı DNA'ları keserler; konak DNA'yı restriksiyon enziminin etkinliğinden korunmak için bir değiştirme (modifikasyon) enzimi tarafından metillenir. Bu iki süreç toplu olarak restriksiyon modifikasyon sistemi olarak adlandırılır. Bir restriksiyon enzimi DNA'yı kesmek için DNA çift sarmalının her şeker-fosfat omurgasından birer kere olmak üzere iki kesme yapar.

Ökaryotik hücrelerde bulunan ve histon olmayan proteinler şunlardır:

Moleküler biyolojide bir transkripsiyon faktörü genlerin transkripsiyonunu düzenlemek için DNA üzerinde belli bir diziye bağlanabilen bir proteindir. Bunlar diziye-özgün DNA bağlanma proteini olarak da adlandırılır. Transkripsiyon faktörleri tek başına veya bir komplekste yer alan başka proteinlerle beraber, RNA polimeraz tarafından bir genin transkripsiyonunu ya kolaylaştırırlar veya engeller.

Epigenetik, biyolojide, DNA dizisindeki değişikliklerden kaynaklanmayan ama aynı zamanda ırsi olan gen ifadesi değişikliklerini inceleyen bilim dalıdır. Diğer bir deyişle, ırsi (kalıtımsal) olup genetik olmayan fenotipik varyasyonları incelemektedir. Bu değişiklikler hücreyi ya da organizmayı doğrudan etkilemektedir ancak, DNA dizisinde hiçbir değişiklik gerçekleşmemektedir.

DNA metilasyonu DNA'nın bir kimyasal değişimdir, kalıtsal olup sonradan ilk dizi geri gelecek şekilde çıkartılabilir. Bu özelliği nedeniyle epigenetik koda aittir ve en iyi karakterize edilmiş epigenetik mekanizmadır. Metilasyon tüm virüslerde görülen, öz ile öz-başka ayrımına yarayan bir yetenek olduğu için epigenetik kodun, kadim viral enfeksiyon olaylarından kalma bir mekanizma olabileceği öne sürülmüştür.

<span class="mw-page-title-main">Edinilmiş özelliklerin kalıtımı</span>

Edinilmiş özelliklerin kalıtımı bir canlının yaşamı boyunca meydana gelen değişikliklerin döllerine aktarıldığına dair bir kalıtım teorisidir. Bu fikir eski Yunanlar zamanından beri mevcut olmakla beraber, genelde Fransız tabiatçısı Jean Baptiste Lamarck'a atfen, Lamarkizm olarak değinilir.

<span class="mw-page-title-main">Çevrim sonrası değişim</span> Biyolojik süreç

Çevrim sonrası değişim, bir proteinin çevriminden (translasyonundan) sonra kimyasal değişime uğramasıdır. Çoğu protein için bu değişimler, protein biyosentezinin son adımlarındandır.

Psödogenler işlevsel genlerin çalışmayan evrimsel akrabalarıdır, bunlar protein kodlama yeteneklerini kaybetmiş veya bir şekilde artık hücre içinde ifade edilmemektedir. Bazılarının intron veya promotörleri yoksa da, çoğunun gen-benzeri bazı özellikleri vardır, bunlar, protein veya RNA kodlamalarına engel olan çeşitli tip mutasyonlardan dolayı işlevsizdir. Bu terim 1977'de Jacq ve çalışma arkadaşları tarafından türetilmiş, sahte anlamına gelen "psödo-" öneki ve "gen" sözcüğünden türetilmiştir.

<span class="mw-page-title-main">5-metilsitozin</span> Sitozinin 5 Numaralı Karbonuna Bir Metil Grubun Eklenmiş Hali

5-Metilsitozin sitozin'in 5 numaralı karbonuna bir metil grubunun eklenmiş halidir. Sitozinin bu metillenmiş hali onun baz eşleşme özelliklerini etkilemez.

Asetilasyon, organik bir bileşiğe bir asetil fonksiyonel grubu eklenme tepkimesidir. Deasetilasyon ise asetil grubunun çıkartılmasıdır.

<span class="mw-page-title-main">Gen ifadesinin düzenlenmesi</span>

Gen ifadesinin düzenlenmesi ya da gen ifadesinin denetimi, hücrelerin ve virüslerin genlerindeki bilgiyi gen ürünlerine çevirmesini kapsayan süreçler için kullanılan bir terimdir. İşlevsel bir genin ürünleri RNA veya protein olabilir; bilinen mekanizmaların en temeli protein kodlayan genlerin düzenlenmesidir. Gen ifadesinin, DNA-RNA transkripsiyonundan, proteinin translasyon sonrası değişimlerine kadar olan herhangi bir adımı değiştirilip, ayarlanabilmektedir.

Restriksiyon modifikasyon sistemi bakterilerin kendilerini yabancı DNA'dan korumak için kullandığı bir sistemdir. RM sistemleri iki unsurdan oluşur: 1) yabancı DNA'yı belli noktalarında kesen restriksiyon enzimleri ve 2) konak hücrenin DNAsının kesilmemesi için ona metil grupları ekleyen metilaz enzimlerinden oluşur. Bir RM sistemindeki restriksiyon enzimi ve metilaz aynı DNA dizi motifini tanır, eğer o dizi metillenmişse DNA kesilmez. RM sistemlerinin tanıdığı DNA dizisi bakteri türleri arasında farklılık gösterdiği için, yabancı DNA eğer başka türden bir bakteriden kayanklanıyorsa muhtemelen farklı bir metilasyon gösterir ve yabancı olarak algılanır. Hücreye dışarıdan gelen DNA eğer uygun yerlerde metil grupları taşımıyorsa hücreye zarar veremeden parçalanır. Bilinen bakterilerin yaklaşık yarısının RM sistemi vardır ve bunların yarısında birden fazla RM sistemi bulunur.

Histon metiltransferazlar (HMT), histon proteinlerinin yapısındaki lizin veya arjinin aminoasitlerine kofaktör S-adenozil metiyonin'den aldığı metil grubunu ekleyen enzimler. Histon metilasyonu olarak adlandırılan bu işlem epigenetik bir modifikasyondur. 1-3 arası metil grubu eklenebilen aminoasite taşıdığı metil sayısına göre metil-, dimetil- veya trimetil- ekleri verilir, örn. dimetil lizin.

<span class="mw-page-title-main">Histon metilasyonu</span>

Histon metilasyonu, histon proteinlerinde bulunan amino asitlere histon metiltransferaz enzimleri tarafından 1, 2 veya 3 tane metil grubu eklenmesi. Bir genin ifade edilip edilmeyeceğini o geni açık veya kapalı duruma getiren bu ve benzeri modifikasyonlar belirler ve açık/kapalı gen setleri hücre tipine göre farklılık gösterir.

Eşcinsellikle ilgili epigenetik teoriler DNA dizilimindeki değişmelerle ilgili değil, başka mekanizmaların neden olduğu genlerin ifade edilmesindeki ya da hücresel fenotipteki değişmelerle ilgilidir. Epigenetik, organizmanın hayat döngüsündeki uygun zaman ve yerlerde genomun içinde ve dışında değişen bir takım kimyasal reaksiyonları inceler. Organizmanın DNA dizilimi değil, genetik olmayan faktörler genlerin farklı ifade edilmesine neden olur. Epigenetiğin ve genlerin ifade edilmesinin insanlardaki eşcinsellikle bağlantılı olabileceği üstüne teori kurulmuştur. Bir takım araştırmacı androjen hormonun XX ve XY fetüsleri üstündeki etkisini azaltan epi-işaretleyicileri incelemiştir. Ortalamadan daha güçlü epi-işaretleyicilerin kişinin genital organını ve cinsel kimliğini değiştirmeden cinsel yönelimini değiştirdiğini bulmuşlardır. Bu araştırma eşcinselliğin nedeninin DNA dizilimindeki genlerin ifade edilmesiyle bağlantılı olduğunu desteklemektedir. Bu teori epi-işaretleyicileri, ikiz çalışmalarını ve fetal androjen sinyalini kapsamaktadır.

Ökaryotik transkripsiyon, ökaryotik hücrelerin DNA'da depolanan genetik bilgiyi RNA replika birimlerine kopyalamak için kullandıkları ayrıntılı bir işlemdir. Gen transkripsiyonu hem ökaryotik hem de prokaryotik hücrelerde görülür. Tüm farklı RNA tiplerinin transkripsiyonunu başlatan prokaryotik RNA polimerazının aksine, ökaryotlardaki RNA polimerazlar, her biri farklı bir gen tipini kodlayan üç varyasyona sahiptir. Bir ökaryotik hücre, transkripsiyon ve translasyon işlemlerini ayıran bir çekirdeğe sahiptir. Ökaryotik transkripsiyon, DNA'nın nükleozomlara ve daha yüksek dereceli kromatin yapılarına paketlendiği çekirdeğin içinde meydana gelir. Ökaryotik genomun karmaşık oluşu, kompleks ve çok çeşitli bir gen anlatım kontrol mekanizmasının varlığını gerektirir.

Genellikle kansere giden yolda yüzlerce gen susturulur veya aktive edilir. Kanserlerde bazı genlerin susturulması mutasyonla meydana gelmesine rağmen, kanser bağlantılı gen susturulmasının büyük bir kısmı DNA metilasyonunun değişmesinin bir sonucudur. Kanserde gen susturulmasına neden olan DNA metilasyonu, tipik olarak, protein kodlayan genlerin promotörlerinde bulunan CpG adalarındaki birden çok CpG bölgesinde meydana gelir.

<span class="mw-page-title-main">Adrian Bird</span>

Sir Adrian Peter Bird, 3 Temmuz 1947 doğumlu Edinburgh Üniversitesi'nde bir İngiliz genetik Profesörü. Bird, 1970 yılında doktorasını aldıktan sonra MRC Memeli Genom Birimi'nde çalışmasına ve daha sonra Wellcome Trust Hücre Biyolojisi Merkezi'nin direktörü olarak hizmet vermesine kadar, akademik kariyerinin çoğunu Edinburgh'da geçirdi. Araştırmaları, DNA metilasyonunu ve CpG adalarını ve bunların Rett sendromu gibi hastalıklardaki rollerini anlamaya odaklanıyor.


Bu sayfa, bu Vikipedi makalesine dayanmaktadır.
Metin, CC BY-SA 4.0 lisansı altında mevcuttur; ek koşullar uygulanabilir.
Görseller, videolar ve sesler kendi lisansları altında mevcuttur.