Kolesteril ester transfer proteini
Kolesteril ester transfer proteini (İngilizce Cholesteryl ester transfer protein veya onun kısaltması CETP; plasma lipid transfer protein olarak da bilinir), lipoproteinler arasında nötr lipitler, yani kolesteril ester ve trigliseritler taşıyan bir plazma proteinidir. Fizyolojik rolü, VLDL veya LDL taneciklerindeki trigliseritler ile HDL'deki kolesteril esterlerin yer değiştirmesini sağlamaktır. Aslında çoğu zaman kolesteril esterler ile kolesteril esterleri, trigliseritlerle trigliseritleri de birbiriyle değiştirir, ama bu değişimlerin net bir etkisi olmaz.
Genetik
CETP geni insanda 16. kromozomda, 16q21 konumunda yer alır.
Protein yapısı
X-ışını kristalografisi ile CETP molekülünün ince uzun, bir bumerang gibi eğri bir şekli olduğu bulunmuştur. Proteinin içi boydan boya tünel gibi oyuktur. Şekli çözülmüş olan kristal yapısında, proteinin içindeki oyukta yer alan iki kolesteril ester molekülü ve tünelin iki ucunu tıkayan iki fosfolipit molekülü görülmüştür. Tünelin orta kısmının daralmasına neden olacak mutasyonlar proteinin lipit taşıma etkinliğini yok ettikleri için, taşınan lipitlerin bu tünel boyunca kayması gerektiği öne sürülmüştür. Proteinin Karboksi ucunda bulunan oynak bir alfa sarmal vardır, bunun bir yüzü hidrofobik, öbür yüzü hidrofiliktir; bu sarmal olmazsa protein lipit taşıyamaz. Sarmalın liporotein yüzeyindeki lipitlerin yapısını bozarak nötür lipitlerin proteine ulaşmasını sağladığı öne sürülmüştür.[1]
Hastalığa etkisi
CETP'nin işlevini artıran bazı ender mutasyonlar ateroskleroz ile ilişkilendirilmiştir.[2] Buna karşın, CETP genindeki I405V polimorfizmini bulunduran kişilerde daha düşük plazma CETP düzeyi olduğu ve bu kişilerin ortalama ömrünün daha uzun olduğu bulunmuştur.[3] Ancak, hipertriglisemik hastalarda aynı polimorfizmi sahip hastalarda koroner kalp hastalıkları sıklığı daha yüksek olduğu görülmüştür.[4] D442G mutasyonu, CETP düzeylerinin düşük olmasına ve HDL düzeylerini artırır. Bu mutasyonu taşıyanlarda koroner kalp hastlaıklarının daha sık olduğu bulunmuştur.[2]
Farmakoloji
Ateroskleroz ve koroner klap hastalıklarında HDL'nın koruyucu bir etkisi vardır, buna karşın metabolik sendrom gibi bazı hastalıklarda ise HDL düzeyleri düşüktür.[5] CETP eksikliği HDL düzeylerini yükselttiği için CETP aktivitesini farmakolojik yolla azaltmak konusunda çeşitli ilaç şirketleri aktif olarak çalışmaktadırlar. Pfizer'in geliştirdiği torcetrapib adlı CETP inhibitörünün (hem tek başına hem de bir statin eşliğinde) HDL düzeylerini yükselttiği ve LDL'yi azalttığı (bir statinle beraber verilince) 2004'te yapılan bir araştırmada gösterilmiştir.[6] Ancak, kardiyovasküler sonuçlar hayal kırıcı olmuştur; bu klinik çalışmaya katılan hastaların çoğunda hipertansiyon gelişmiş ve aterosklerozda bir farklılık meydana gelmemiştir.[7][8] Torcetrapib ve atorvastatin birleşik terapisinde kardiyovasküler vaka sayısı ve mortalite daha yüksek çıkmıştır.[9] Başka ilaç şirketlerinin diğer CETP inhibitörleri üzerindeki klinik çalışmaları sürmektedir.[10][11][12]
Kaynakça
(Bu maddenin yazılmasında kısmen kullanılmıştır.)
- ^ Qiu, X., Mistry, A., Ammirati, M.J., Chrunyk, B.A., Clark, R.W., Cong, Y., Culp, J.S., Danley, D.E., Freeman, T.B., Geoghegan, K.F., Griffor, M.C., Hawrylik, S.J., Hayward, C.M., Hensley, P., Hoth, L.R., Karam, G.A., Lira, M.E., Lloyd, D.B., McGrath, K.M., Stutzman-Engwall, K.J., Subashi, A.K., Subashi, T.A., Thompson, J.F., Wang, I.K., Zhao, H., Seddon, A.P. (2007). "Crystal structure of cholesteryl ester transfer protein reveals a long tunnel and four bound lipid molecules". Nat.Struct.Mol.Biol. Cilt 14. ss. 106-13. 6 Eylül 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Aralık 2008.
- ^ a b Zhong S, Sharp DS, Grove JS, Bruce C, Yano K, Curb JD, Tall AR (Haziran 1996). "Increased coronary heart disease in Japanese-American men with mutation in the cholesteryl ester transfer protein gene despite increased HDL levels". J Clin Invest. 97 (12). ss. 2917-23. doi:10.1172/JCI118751. PMID 8675707. 16 Ekim 2007 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Aralık 2008.
- ^ Barzilai N, Atzmon G, Schechter C, Schaefer EJ, Cupples AL, Lipton R, Cheng S, Shuldiner AR (Ekim 2003). "Unique lipoprotein phenotype and genotype associated with exceptional longevity". JAMA. 290 (15). ss. 2030-40. doi:10.1001/jama.290.15.2030. PMID 14559957. 8 Ocak 2009 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Aralık 2008.
- ^ Bruce C, Sharp DS, Tall AR (Mayıs 1998). "Relationship of HDL and coronary heart disease to a common amino acid polymorphism in the cholesteryl ester transfer protein in men with and without hypertriglyceridemia". J Lipid Res. 39 (5). ss. 1071-8. PMID 9610775. 24 Temmuz 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Aralık 2008.
- ^ Barter PJ, Brewer HB Jr, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR (Şubat 2003). "Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis". Arterioscler Thromb Vasc Biol. 23 (2). ss. 160-7. doi:10.1161/01.ATV.0000054658.91146.64. PMID 12588754. 12 Ekim 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Aralık 2008.
- ^ Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, Bloedon LT, Digenio AG, Clark RW, Mancuso JP, Rader DJ (Nisan 2004). "Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol". N Engl J Med. 350 (15). ss. 1505-15. doi:10.1056/NEJMoa031766. PMID 15071125. 17 Aralık 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Aralık 2008.
- ^ Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, Revkin JH, Shear CL, Duggan WT, Ruzyllo W, Bachinsky WB, Lasala GP, Tuzcu EM; ILLUSTRATE Investigators (Mart 2007). "Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis". N Engl J Med. 356 (13). ss. 1304-16. doi:10.1056/NEJMoa070635. PMID 17387129. 5 Kasım 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Aralık 2008.
- ^ Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, Evans GW, Kuivenhoven JA, Barter PJ, Revkin JH, Grobbee DE, Riley WA, Shear CL, Duggan WT, Bots ML; RADIANCE 1 Investigators. (Nisan 2007). "Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia" (abstract). N Engl J Med. 356 (16). ss. 1620-30. doi:10.1056/NEJMoa071359. PMID 17387131. 5 Kasım 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Aralık 2008.
- ^ "Pfizer Stops All Torcetrapib Clinical Trials in Interest of Patient Safety". U.S. Food and Drug Administration. 3 Aralık 2006. 13 Mayıs 2009 tarihinde kaynağından arşivlendi.
- ^ El Harchaoui K, van der Steeg WA, Stroes ES, Kastelein JJ (Ağustos 2007). "The role of CETP inhibition in dyslipidemia". Curr Atheroscler Rep. 9 (2). ss. 125-33. doi:10.1007/s11883-007-0008-5. PMID 17877921.
- ^ de Grooth GJ, Kuivenhoven JA, Stalenhoef AF, de Graaf J, Zwinderman AH, Posma JL, van Tol A, Kastelein JJ (Mayıs 2002). "Efficacy and safety of a novel cholesteryl ester transfer protein inhibitor, JTT-705, in humans: a randomized phase II dose-response study". Circulation. 105 (18). ss. 2159-65. doi:10.1161/01.CIR.0000015857.31889.7B. PMID 11994249. 3 Ocak 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Aralık 2008.
- ^ Reuters (4 Ekim 2007). "Merck announces its investigational CETP-Inhibitor, MK-0859, produced positive effects on lipids with no observed blood pressure changes". Reuters, Inc. 3 Ocak 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Kasım 2007.
