İçeriğe atla

Karboksilesteraz 1

Karboksilesteraz 1'in kristal yapısı (PDB: 1mx1​)

Karboksilesteraz 1 (monosit/makrofaj serin esteraz 1), insanda CES1 geni tarafından kodlanan bir karboksilesteraz enzimidir. Bu enzim, ester, tiyoester veya amid bağları içeren çeşitli yabancı ve endojen bileşikleri hidroliz ederek vücuda zararlı maddeleri zararsız etmeye yarar.[1] Bu enzim hücre içinde kolesterol esterifikasyonundan sorumludur.

Protein

Karboksilesteraz 1 izoformları, insanda yaklaşık 567 aminoasit uzunluğundadır.[2] Lider dizisi, membran aşan bölge, endoplazmik retikulum tutunma sinyal dizisi ve serin esteraz aktif bölge dizisine sahiptir.[3]

Protein trimer ile heksamer (üç ile altı altbirimli) iki yapı arasında bir denge içindedir. Proteine hangi substratların bağlandığıyla ilişkili olarak, bu denge üçlü veya altılı yapı lehine kayabilir.[4]

Enzim başlıca insan makrofajlarında ve birincil monositlerde bulunur. Hücre içindeki konumu endoplazmik retikulum lümenidir.[5]

Gen

CES1 geni insanda kromozom 16'da, 16q13-q22.1 bölgesinde haritalanmıştır.[2] CES1 geni 30 kb uzunluğunda olup 14 eksondan oluşmaktadır.[6] Promotörde 3 adet peroksizom çoğalma tepki elemanı vardır.[7] PPARA ve PPARG transkripsiyon faktörlerinin ligandları genin aşağı düzenlemektedir.[7] 1.8 kb uzunluğunda olan karboksilesteraz mRNA'sı, hücreye kolesterol yüklemesi ile indüklenir.

Bu enzim, Tip-B karboksilesteraz/lipaz ailesinin bir üyesidir.[8] CES1 geniş bir gen ailesine aittir. Evrim boyunca CES1A geni iki kere kopyalanmış, CES1A1, CES1A2 ve CES1A3 genleri oluşmuştur. Bunlardan CES1A3 bir psödogendir, protein üretmez.[9] CES1A1 ve CES1A2 birinci ekson ve promotör bölgelerinde farklılık gösterirler. SP1 ve C/EBP adlı transkripsiyon faktörleri CES1A1'e bağlanır ama CES1A2'ye bağlanmazlar. Bunun sonucu olarak karaciğer, böbrek, testis, akciğer, beyin, kalp ve ince bağırsakta CES1A1 seviyesi CES1A2'ye kıyasla çok daha yüksektir.[10]

Bu genler alternatif uçbirleştirme ürünü üç protein varyantı kodlarlar, bunların uzunlukları 566ö 567 ve 568 amino asittir.[11]

İşlev

Adipositlerde CES1, trigliserit hidrolaz etkinliğinin önemli bir bölümünden sorumludur. Hormona duyarlı lipaz ile karboksil esteraz 1 beraberce adipositlerdeki trigliserit hidrolaz etkinliğinin çoğunu (veya tamamını) sağlamaktadırlar.[12]

Karboksil esteraz 1, damar çeperlerinde birikerek ateroskleroza neden olabilecek kolesterolün karaciğere geri dönmesini sağlayarak yararlı bir işleve yapar. Makrofajlarda bulunan karboksilesteraz, aterosklerotik lezyonlarda biriken kolesteril esteri kolesterola dönüştürerek onun HDL taneciklerine yüklenmesini sağlamaktadır.[13]

Karboksilesteraz 1, yabancı bileşiklerin vücuttan atılmasında rol oynayan enzimlerden biridir. Kokain ve eroini hidroliz edebilir, kimyasal silah unsurları olan sarin, soman ve tabunu detoksifiye edebilir.[14] İlaç araştırmaları sırasında bazı ilaçları metabolize edemeyen kişiler arasında CES1 geninde mutasyonlar taşıyanlara rastlanmıştır.[15] Bu enzim aromatik ve alifatik esterleri hidroliz eder. Ayrıca akciğer ve santral sinir sisteminde ester ve amid bileşiklerini detoksifiye etmeye yaradığı tahmin edilmektedir.

Biyokimya

Kolesterilesteraz 1 enziminin kolesterol metabolizmasıyla ilgili, ama kimyasal olarak ilişkisiz görünen reaksiyonları katalizler:

  • kolesteril ester hidrolizi
  • yağ asil KoA hidrolizi
  • asil-KoA:kolesterol asiltransferaz
  • yağ asil etil ester sentezi

Enzimin serin hidrolaz bölgesindan başka iki aktif bölgesi daha vardır. Bunların her biri çeşitli ligandlara non-spesifik olarak bağlanabilir. Enzimin bu kadar çok çeşitli reaksiyonu katalizleyebilmesi bu aktif bölgelerin varlığı ile açıklanmaktadır.[16]

Kaynakça

  1. ^ Satoh, T.(1987) Role of carboxylesterase in xenobiotic metabolism. Rev. Biochem. Toxicol. 8: 155-181.
  2. ^ a b Becker-Follmann, J.; Zschunke, F.; Parwaresch, M. R.; Radzun, H. J.; Scherer, G. : Assignment of human monocyte/macrophage serine esterase 1 (HMSE1) to human chromosome 16q13-q22.1 and of its homologue to the proximal esterase cluster on mouse chromosome 8. (Abstract) Cytogenet. Cell Genet. 58: 1997 only, 1991.
  3. ^ Becker A, Böttcher A, Lackner KJ, Fehringer P, Notka F, Aslanidis C, Schmitz G (1994). "Purification, cloning, and expression of a human enzyme with acyl coenzyme A: cholesterol acyltransferase activity, which is identical to liver carboxylesterase". Arterioscler. Thromb. Cilt 14. ss. 1346-55. PMID 8049197. 
  4. ^ Bencharit S, Morton CL, Xue Y, Potter PM, Redinbo MR (2003). "Structural basis of heroin and cocaine metabolism by a promiscuous human drug-processing enzyme". Nat. Struct. Biol. Cilt 10. ss. 349-56. doi:10.1038/nsb919. PMID 12679808. 
  5. ^ Islam MR, Waheed A, Shah GN, Tomatsu S, Sly WS (Aralık 1999). "Human egasyn binds beta-glucuronidase but neither the esterase active site of egasyn nor the C terminus of beta-glucuronidase is involved in their interaction". Arch. Biochem. Biophys. 372 (1). ss. 53-61. doi:10.1006/abbi.1999.1449. PMID 10562416. 
  6. ^ PubMed ID : 8406473
  7. ^ a b Ghosh S, Natarajan R (2001). "Cloning of the human cholesteryl ester hydrolase promoter: identification of functional peroxisomal proliferator-activated receptor responsive elements". Biochem. Biophys. Res. Commun. Cilt 284. ss. 1065-70. doi:10.1006/bbrc.2001.5078. PMID 11409902. 
  8. ^ "type-B+carboxylesterase/lipase+family" "type-B carboxylesterase/lipase family". 12 Mart 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Mayıs 2009. 
  9. ^ Fukami T, Nakajima M, Maruichi T, Takahashi S, Takamiya M, Aoki Y, McLeod HL, Yokoi T (2008). "Structure and characterization of human carboxylesterase 1A1, 1A2, and 1A3 genes". Pharmacogenet. Genomics. Cilt 18. ss. 911-20. doi:10.1097/FPC.0b013e32830b0c5e. PMID 18794728. 
  10. ^ Hosokawa M, Furihata T, Yaginuma Y, Yamamoto N, Watanabe N, Tsukada E, Ohhata Y, Kobayashi K, Satoh T, Chiba K (2008). "Structural organization and characterization of the regulatory element of the human carboxylesterase (CES1A1 and CES1A2) genes". Drug Metab. Pharmacokinet. Cilt 23. ss. 73-84. PMID 18305377. 
  11. ^ "Entrez Gene: CES1 carboxylesterase 1 (monocyte/macrophage serine esterase 1)". 8 Mart 2010 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Mayıs 2009. 
  12. ^ Soni KG, Lehner R, Metalnikov P, O'Donnell P, Semache M, Gao W, Ashman K, Pshezhetsky AV, Mitchell GA (Eylül 2004). "Carboxylesterase 3 (EC 3.1.1.1) is a major adipocyte lipase". J. Biol. Chem. 279 (39). ss. 40683-9. doi:10.1074/jbc.M400541200. PMID 15220344. 
  13. ^ Zhao B, Song J, Chow WN, St Clair RW, Rudel LL, Ghosh S (2007). "Macrophage-specific transgenic expression of cholesteryl ester hydrolase significantly reduces atherosclerosis and lesion necrosis in Ldlr mice". J. Clin. Invest. Cilt 117. ss. 2983-92. doi:10.1172/JCI30485. PMC 1978419 $2. PMID 17885686. 
  14. ^ Bencharit S, Morton CL, Xue Y, Potter PM, Redinbo MR (Mayıs 2003). "Structural basis of heroin and cocaine metabolism by a promiscuous human drug-processing enzyme". Nat. Struct. Biol. 10 (5). ss. 349-56. doi:10.1038/nsb919. 
  15. ^ Zhu HJ, Patrick KS, Yuan HJ, Wang JS, Donovan JL, DeVane CL, Malcolm R, Johnson JA, Youngblood GL, Sweet DH, Langaee TY, Markowitz JS (2008). "Two CES1 gene mutations lead to dysfunctional carboxylesterase 1 activity in man: clinical significance and molecular basis". Am. J. Hum. Genet. Cilt 82. ss. 1241-8. doi:10.1016/j.ajhg.2008.04.015. PMC 2427248 $2. PMID 18485328. 
  16. ^ Bencharit S, Edwards CC, Morton CL, Howard-Williams EL, Kuhn P, Potter PM, Redinbo MR (2006). "Multisite promiscuity in the processing of endogenous substrates by human carboxylesterase 1". J. Mol. Biol. Cilt 363. ss. 201-14. doi:10.1016/j.jmb.2006.08.025. PMC 1762004 $2. PMID 16962139. 

İlgili Araştırma Makaleleri

<span class="mw-page-title-main">DNA</span> Canlıların genetik bilgilerini barındıran molekül

Deoksiriboz nükleik asit veya kısaca DNA, tüm organizmaların ve bazı virüslerin canlılık işlevleri ve biyolojik gelişmeleri için gerekli olan genetik talimatları taşıyan bir nükleik asittir. DNA'nın başlıca rolü bilgiyi uzun süre saklamasıdır. Protein ve RNA gibi hücrenin diğer bileşenlerinin inşası için gerekli olan bilgileri içermesinden dolayı DNA; bir kalıp, şablon veya reçeteye benzetilir. Bu genetik bilgileri içeren DNA parçaları gen olarak adlandırılır. Bazı DNA dizilerinin yapısal işlevleri vardır, diğerleri ise bu genetik bilginin ne şekilde kullanılacağının düzenlenmesine yararlar.

<span class="mw-page-title-main">RNA</span> nükleotitlerden oluşan polimer

Ribonükleik asid (RNA), bir nükleik asittir, nükleotitlerden oluşan bir polimerdir. Her nükleotit bir azotlu baz, bir riboz şeker ve bir fosfattan oluşur. RNA pek çok önemli biyolojik rol oynar, DNA'da taşınan genetik bilginin proteine çevirisi (translasyon) ile ilişkili çeşitli süreçlerde de yer alır. RNA tiplerinden olan mesajcı RNA, DNA'daki bilgiyi protein sentez yeri olan ribozomlara taşır, ribozomal RNA ribozomun en önemli kısımlarını oluşturur, taşıyıcı RNA ise protein sentezinde kullanılmak üzere kullanılacak aminoasitlerin taşınmasında gereklidir. Ayrıca çeşitli RNA tipleri genlerin ne derece aktif olduğunu düzenlemeye yarar.

Restriksiyon enzimi veya restriksiyon endonükleazı, çift zincirli DNA moleküllerindeki belli nükleotit dizilerini tanıyan ve her iki zinciri birlikte kesen bir enzim türüdür. Bu özel enzimler, bakteri ve arkelerde bulunurlar ve virüslere karşı bir savunma mekanizmasına aittirler. Konak bakteri hücresinde restriksiyon enzimleri seçici olarak yabancı DNA'ları keserler; konak DNA'yı restriksiyon enziminin etkinliğinden korunmak için bir değiştirme (modifikasyon) enzimi tarafından metillenir. Bu iki süreç toplu olarak restriksiyon modifikasyon sistemi olarak adlandırılır. Bir restriksiyon enzimi DNA'yı kesmek için DNA çift sarmalının her şeker-fosfat omurgasından birer kere olmak üzere iki kesme yapar.

<span class="mw-page-title-main">Lipaz</span> Lipitleri hidroliz eden enzim

Lipaz, lipitlerin ester bağlarının hidrolizini katalizleyen bir enzimdir. Lipazlar esterazların bir alt sınıfıdır.

<span class="mw-page-title-main">MikroRNA</span> yaklaşık 21-23 nükleotit uzunluğunda tek iplikli RNA molekülü türü

Genetikte, mikroRNA (miRNA) yaklaşık 21-23 nükleotit uzunluğunda tek iplikli RNA molekülü türüdür, gen ifadesinin düzenlenmesinde rol oynar. miRNA'lar kodlamayan RNA'lardandır, yani DNA'dan transkripsiyonu yapılan ama proteine çevirisi yapılmayan genler tarafından kodlanırlar. Pri-miRNA olarak adlandırılan primer transkriptler işlenerek, önce pre-miRNA adlı kısa sap-ilmik yapılarına, sonra da fonksiyonel miRNA'ya dönüşürler. Olgun miRNA moleküller bir veya daha çok mesajcı RNA (mRNA) ile kısmî tamamlayıcıdır ve başlıca işlevleri gen ifadesini aşağı ayarlamaktır. 1993'te Lee ve çalışma arkadaşları tarafından Victor Ambros laboratuvarında keşfedilmişlerdir, ancak mikroRNA terimi ilk 2001'de kullanıma girimiştir.

Bir kolesteril ester, kolesterolün bir asit ile tepkiyerek oluşturduğu bir esterdir. Lipit metabolizmasında kolesterol ester terimi yaygın olarak kolesterolün yağ asitleri ile oluşturduğu kolesteril asil esterleri için kullanılır. Kolesterolün esterleşmesi onun hücre içinde depolanmasını ve kanda taşınmasını sağlar. Aterotik plakaların oluşumu sırasında içlerinde kolesteril esterler birikmesi aterosklerozun ilk aşamalarındandır.

<span class="mw-page-title-main">Kolesteril ester transfer proteini</span>

Kolesteril ester transfer proteini, lipoproteinler arasında nötr lipitler, yani kolesteril ester ve trigliseritler taşıyan bir plazma proteinidir. Fizyolojik rolü, VLDL veya LDL taneciklerindeki trigliseritler ile HDL'deki kolesteril esterlerin yer değiştirmesini sağlamaktır. Aslında çoğu zaman kolesteril esterler ile kolesteril esterleri, trigliseritlerle trigliseritleri de birbiriyle değiştirir, ama bu değişimlerin net bir etkisi olmaz.

Hepatik trigliserit lipaz veya hepatik triasilgliserol lipaz, yaygın adıyla da Hepatik lipaz, karaciğer, adrenal bezler ve yumurtalıkta, ayrıca makrofajlarda bulunan bir lipazdır. LIPC geni tarafından kodlanan hepatik lipazın iki işlevi vardır: trigliserit lipaz ve reseptör aracılıklı lipoprotein alımı.

<span class="mw-page-title-main">Pankreatik lipaz</span>

Pankreatik lipaz, pankreasın duktal hücreleri tarafından salgılanan, trigliserit moleküllerini hidroliz eden, lipaz türü bir enzimdir. Kofaktör olarak kolipaz ve safra asitleri kullanır. Hidroliz reaksiyonu sonucu açığa monoasilgliserol ve yağ asitleri oluşur. Trigliserit hidroliz ürünleri ince bağırsak tarafından emilir, epitel hücrelerinde başka enzimler tarafından tekrar trigliserite dönüştürülürler, sonra da vücuda dağıtılmak üzere, kilomikronlar içinde lenf sistemine salgılanırlar.

<span class="mw-page-title-main">Karboksil ester lipaz</span>

Karboksil ester lipaz (KEL), diğer adları ile safra tuzu bağımlı lipaz veya safra tuzu uyarılı lipaz, hayvanlarda pankreas ve süt bezleri tarafında salgılanan ve yağların sindirimine yarayan bir enzimdir. Ayrıca trombositlerde de bulunur. KEL, tip B karboksilesteraz/lipaz ailesinin bir üyesidir.

Hormona duyarlı lipaz, insanlarda LIPE geni tarafından kodlanan bir enzimdir. LIPE, çeşitli esterleri hidroliz edebilen bir hücreiçi enzimdir. Enzimin kısa ve uzun olmak üzere iki tipi vardır. Uzun biçimi steroid üreten dokularda bulunur, steroid hormon üretimi için kolesteril esterleri kolesterole dönüştürür. Kısa biçimi, en çok adipositler olmak üzere, çeşitli dokularda bulunur; adipositlerde depolanmış olan trigliseritler bu enzim aracılığıyla yağ asitleri ve gliserole dönüştürülür.

Sterol O-asiltransferaz (SOAT) veya asil-KoA kolesteril asil transferaz, EC 2.3.1.26 asil transferaz sınıfı bir enzimdir. İnsanda iki tip ACAT enzimi vardır, ACAT1 ve ACAT2 enzimleri SOAT1 ve SOAT2 adlı genler tarafından kodlanır. Bu enzimler kolesterol metabolizmasında ve safra tuzu biyosentezinde önemli rol oynarlar. ACAT1 enziminin geni için ACAT1 kullanılmamalıdır çünkü ACAT1 kısaltması ketotiyolaz aktivitesine sahip asetil-Koenzim A asetiltransferaz 1 enziminin genine aittir.

Pankreatik lipaz ilişkili protein 2, insanda PNLIPRP2 geni tarafından kodlanan bir enzimdir. PLRP2, pankreatik lipaz enzimine olan benzerliğinden dolayı adlandırılmış bir lipazdır. Trigliserit, fosfolipit ve galaktolipitleri hidrolizler.

Lizofosfatidilkolin (lizoPC) veya lizolesitin, fosfatidilkolin'in sn-2 konumunda hidrolizi sonucu meydan gelen lipittir. İngilizce lysophosphatidylcholine 'in kısaltması lysoPC veya LPC olarak da bilinir. Lizo- öneki, Yunanca λύσις, lysis sözcüğünden, o da lyein = "ayrılmak"tan türemedir. Fosfolipaz aktivitesine sahip enzimler veya lesitin kolesteril asil transferaz (LCAT) gibi asiltransferaz mekanizmalı bazı enzimler bu lipiti oluşturabilir. Lizofosfatidilkolin oluşumu çeşitli sinyal transdüksiyon yollarının adımlarından biridir.

Çöpçü reseptör sınıf B, tip I, çeşitli hücrelerde görülen bir entegral membran proteinidir. Yüksek yoğunluklu lipoproteinlerdeki (HDL) kolesteril esterin karaciğer tarafından alınmasını sağlar. Vücuttaki diğer dokulardan karaciğere doğru, vücuttan atılmak üzere, giden kolesterolün bu hareketi bu süreç sayesinde sürdürülür. Kolesterolün bu gidişi "ters kolesterol taşıması" olarak adlandırılır ve ateroskleroz oluşumuna karşı koruyucu bir mekanizma olarak işler.

<span class="mw-page-title-main">SREBP</span>

Sterol düzenleyici eleman bağlayıcı proteinler, "sterol düzenleme elemanı" adlı DNA dizisine bağlanan transkripsiyon faktörleridir. SREBP'ler transkripsiyon faktörlerinin bazik-sarmal-ilmik-sarmal lösin fermuar sınıfına aittirler. İnaktifken çekirdek ve endoplazmik retikulum zarlarına bağlı olurlar. Düşük seviyede sterol bulunduran hücrelerde SREBP'ler kesilir ve suda çözünür bir N-ucu bölge, çekirdeğe taşınır. Bu etkinleşmiş SREBP'ler sonra spesifik sterol düzenleyici eleman DNA dizilerine bağlanarak, sterol sentezinde yer alan enzimlerin sentezini yukarı ayarlarlar. Sterollar ise SREBP'lerin kesilmesini inhibe ettiği için geri beslemeli bir döngü ile sterol sentezi yavaşlar ve sonunda durur.

Faktör VIII (FVIII), anti-hemofilik Faktör (AHF) olarak da bilinen önemli bir kan pıhtılaşma faktörüdür. İnsanlarda, Faktör VIII F8 geni ile birlikte kodlanır. Faktör VIII geni X kromozomu üzerinde yer almaktadır.

<span class="mw-page-title-main">Hepatit</span> Karaciğer inflamasyonu

Hepatit, karaciğer hücrelerinde inflamasyon ile karakterize tıbbi durumdur. İsim Yunanca hepar (ἧπαρ); hepat- (ἡπατ-), karaciğer kökünden ve sonek -itis, "inflamasyon" 'dan türemiştir (c. 1727) Karaciğerdeki inflamasyon zamanla kendini sınırlayabilir ya da fibrozis ve siroza ilerleyebilir.

<span class="mw-page-title-main">Phillip Allen Sharp</span> Amerikalı biyolog

Phillip Allen Sharp, Amerikan genetikçi ve moleküler biyolog. RNA bağlanmasının kaşiflerinden biridir. Richard J. Roberts ile birlikte ökaryot hücrelerinin DNA dizelerindeki genlerin bitişik sırada olmadığını, aralarda intron denilen okunmayan ve protein sentezine katılmayan bölümlerin olduğunu keşfettiler. Bu sayede mRNA'lar aynı DNA dizesinden bu bölümleri farklı şekilde silmeleri ile farklı proteinleri kodlayabilmektedir. İkili bu keşifleri ile 1993 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülünü kazanmışlardır.

<span class="mw-page-title-main">Parmak oranı</span>

Parmak oranı, el parmaklarının alt kıvrımlarının orta noktası ile parmağın tepe noktası arasındaki uzunluklarının oranını ifade etmek için kullanılır. Bilim insanlarının çalışmalarına göre parmak uzunluklarının oranı, özellikle 2. parmak olan işaret parmağı ve 4. parmak olan yüzük parmağı uzunlukları oranı (2D:4D) anne karnındaki testosteron maruziyeti miktarı ile ilişkili bulunmuştur ve bu etkilenmenin kaba bir ölçüsü olarak kabul edilebilir. Buna göre düşük 2D:4D oranı yüksek androjen maruziyetini gösterir. Parmak oranı (2D:4D) 1'e yaklaştıkça yani eşitliğe gittikçe yüksek orandan, 0'a yaklaştıkça düşük orandan bahsedilir.


Bu sayfa, bu Vikipedi makalesine dayanmaktadır.
Metin, CC BY-SA 4.0 lisansı altında mevcuttur; ek koşullar uygulanabilir.
Görseller, videolar ve sesler kendi lisansları altında mevcuttur.