İçeriğe atla

HMG-KoA redüktaz

Kontrol Edilmiş
HMG-KoA redüktaz

HMG-KoA redüktaz (veya 3-hidroksi-3-metil-glutaril-KoA reduktaz) kolesterol ve benzeri moleküllerin sentezlendiği reaksiyon zincirinin ilk adımının enzimidir (EC 1.1.1.88). Statin diye adlandırılan HMG-KoA redüktaz ketleyicileri (inhibitörleri) kan kolesterol seviyelerini düşürerek kalp hastalığı riskini azaltmak için kullanılırlar. Bu ilaç sınıfında bulunlar arasında atorvastatin (ATOR®, ateroz®, LİPİTOR®, TARDEN®)

Önemi

HMG-KoA redüktaz, mevalonat yolunun anahtar bir adımını katalizleyen bir transmembran enzimdir. Mevalonat yolu sterol, isoprenoid ve diğer lipitlerin sentezinin başında yer alır. HMG-KoA redüktazın katalizlediği reaksiyon mevalonat yolunda hız belirleyici olduğu için son yıllarda geliştirilmiş kolesterol düşürücü ilaçların hepsi bu enzimi hedeflerler.

Statinlerin kolesterol düzeylerini düşürmeden bağımsız olan olumlu etkileri, HMG-KoA Redüktazın kolesterol dışında başka moleküllerin sentezinde de rol almasıyla açıklanabilir. Statinlerin yangıönler (antienflamatuar) özellikleri muhtemelen yangı tepkisinde gerekli olan isoprenoidlerin üretimini sınırlayabilme özelliklerinden kaynaklanmaktadır.

HMG-KoA redüktaz ayrıca gelişimde de önemli bir enzimdir. Etkinliğinin ketlenmesi inhibe olması ve buna bağlı olarak isoprenoidlerin yokluğu sonucunda morfolojik bozukluklar oluşur.

Düzenlenmesi

HMG-KoA redüktaz-Substrat kompleksi (Mavi:Koenzim A, kırmızı: HMG, yeşil: NADP)

HMG-KoA Redüktaz, transkripsiyon, translasyon, yıkım ve fosforlanma düzeylerinde düzenlenir.

Transkripsiyonu

Sterol Regulatory Element Binding Protein (SREBP) HMG-KoA redüktaz geninin transkripsiyonunu arttırır. Bu protein, genin 5' tarafında bulunan SRE (sterol regulatory element) adlı DNA dizisine bağlanır. SREBP etkin değilken endoplasmik retikulum veya çekirdek zarına bağlıdır. Kolesterol seviyesi azalınca SREPB proteolize uğrayıp bağlı olduğu zardan kopar, çekirdeğin içine girer, SRE'ye bağlanır ve transkripsiyon hızlanır. Eğer kolesterol seviyesi yükselirse zara bağlı SREBP'nin proteolizi durur, çekirdekte bulunan SREBP de hızla yıkıma uğrar.

Translasyonu

HMG-KoA redüktaz mRNA'sının translasyonu mevalonat türevleri ve kolesterol tarafından ketlenir.

Yıkımı

Yüksek sterol düzeyleri HMG-KoA redüktazın proteolizini kolaylaştırır. SREBP'yi kesen proteaz da sterollara duyarlıdır.

Fosforlanması

Biosentetik yollardaki başka enzimlerde de görüldüğü gibi HMG-KoA redüktaz fosforlanınca (insanda serin 872'de) ketlenir. Bundan sorumlu protein kinaz siklik AMP tarafından aktive olur. Bu yüzden hücredeki ATP düzeyleri düşük olunca redüktaz enzimi etkin olmaz.

Dış bağlantılar

İlgili Araştırma Makaleleri

<span class="mw-page-title-main">Kolesterol</span> kan plazmasında taşınan bir tür sterol

Kolesterol, hayvanların vücut dokularındaki hücre zarlarında bulunan ve kan plazmasında taşınan bir sterol, yani bir steroid ve alkol birleşimidir. Daha düşük miktarlarda bitkilerde de bulunur. İlk defa 1754'te safra taşlarında kolesterol bulunduğu için bu maddenin ismi Yunanca chole- (safra) ve steros (katı) sözcükleri ile kimyadaki -ol ekinden türetilmiştir.

<span class="mw-page-title-main">Protein biyosentezi</span>

Protein biyosentezi, hücrenin protein sentezlenmesi için gereken bir biyokimyasal süreçtir. Bu terim bazen sadece protein translasyonu anlamında kullanılsa da transkripsiyon ile başlayıp translasyonla biten çok aşamalı bir süreçtir. Prokaryotlarda ve ökaryotlarda ribozom yapısı ve yardımcı proteinler bakımından farklılık göstermesine karşın, temel mekanizma korunmuştur.

<span class="mw-page-title-main">Translasyon</span> Protein sentezine ilişkin hücresel süreç

Translasyon, transkripsiyon sonucu oluşan mRNA'lardaki koda uygun olarak ribozomlarda gerçekleştirilen amino asit zinciri veya polipeptit sentezi sürecidir, daha sonra üretilen amino asit zinciri veya polipeptit uygun bir şekilde katlanarak etkin bir protein haline gelmektedir. Translasyon, protein biyosentezinin ilk aşamasıdır. 4 harfli DNA dilindeki mesajın 20 harfli amino asid diline çevrilmesinden ötürü, İngilizce terminolojide "çeviri" anlamına gelen translation sözcüğü kullanılmaktadır. Bu terim Türkçeye translasyon olarak geçmiştir. Translasyon hücrenin sitoplazmasında gerçekleşir. Sitoplazmada bulunan iki ribozom alt birimi translasyon sırasında mRNA zincirinin 5' ucuna bağlanır. Ribozom üzerindeki bağlanma bölgelerinde, mRNA'daki baz üçlülerini (kodon) tRNA'daki tamamlayıcıları olan antikodonlara bağlar. mRNA'daki kodonlara karşılık gelen antikodonu bulunduran tRNA'ların art arda eklenmesi sırasında tRNA'nın 3' ucuna bağlanmış olan amino asitler birbirine bağlanarak polipeptit zincirini oluşturur.

<span class="mw-page-title-main">Fosfolipit</span> Lipit sınıfı

Fosfolipitler dört bileşenden oluşurlar; bir veya iki yağ asit grubu, negatif yüklü bir fosfat grubu, bir alkol grubu ve de bunları birbirine bağlayan bir omurga. Gliserol omurgalı fosfolipitlere gliserofosfolipit veya fosfogliserit denir. Sfingozin omurgalı tek bir fosfolipit vardır: sfingomiyelin. Hücre zarlarının (membranlarının) ana bileşenleri fosfolipitler, kolesterol ve glikolipitlerdir.

Mevalonat yolu veya HMG-KoA redüktaz yolu hemen tüm canlı hücrelerinde görülen bir metabolik yolaktır. Bu reaksiyonlar zinciri sonunda oluşan hidrofobik moleküllerin hücre zarı bakımı, hormon üretimi, proteinlerin zarlara tutturulması ve N-glikasyon gibi çeşitli görevleri vardır.

<span class="mw-page-title-main">Statinler</span> İlaç Grubu

Lipit düşürücü bir ilaçlar grubu olan statinler yüksek kan kolesterol düzeylerinden dolayı kardiyovasküler hastalık riski taşıyan kişilerde kolesterolu düşürmek için kullanılırlar.

<span class="mw-page-title-main">Steroid</span> İçerisinde yağ asidi veya gliserol bulunmayan bir lipittir(yağ olabilmesi için içerisinde yağ asidi bulundurması gerekir)

Bu madde steroid kimyasalları hakkındadır. Sporda performans artırıcı steroidler ve etkileri için Anabolik steroid maddesine bakınız.

<span class="mw-page-title-main">Oksijenli solunum</span> Hücresel solunum

Oksijenli solunum, organik besinlerden oksijen yoluyla ATP elde etme işidir. Hücrelerdeki bazı kimyasal tepkimelerde kullanılan enerjinin oksijen kullanılarak açığa çıkarılması demektir. Biyoloji ders kitapları sık sık hücresel solunum sırasında glikoz molekülü başına 38 ATP molekülü üretildiğini söylese de sızıntılı zarların yanı sıra mitokondriyal matrikse pirüvat ve ADP hareketinin maliyetinden dolayı %100 verim olamayacağından bu sayıya asla ulaşılmaz, mevcut tahminler glikoz başına 29 ilâ 30 ATP dolayındadır.

<span class="mw-page-title-main">Transkripsiyon (genetik)</span> bir DNA parçasının RNAya kopyalanması süreci

Transkripsiyon, yazılma veya yazılım, DNA'yı oluşturan nükleotit dizisinin RNA polimeraz enzimi tarafından bir RNA dizisi olarak kopyalanması sürecidir. Başka bir deyişle, DNA'dan RNA'ya genetik bilginin aktarımıdır. Protein kodlayan DNA durumunda, transkripsiyon, DNA'da bulunan genetik bilginin bir protein veya peptit dizisine çevirisinin ilk aşamasıdır. RNA'ya yazılan bir DNA parçasına "transkripsiyon birimi" denir. Transkripsiyonda hata kontrol mekanizmaları vardır, ama bunlar DNA çoğalmasındakinden daha az sayıda ve etkindirler; dolayısıyla transkripsiyon DNA çoğalması kadar aslına sadık değildir.

RNA polimerazlar, bir DNA veya RNA molekülündeki bilgiyi RNA molekülü olarak kopyalayan bir enzimler ailesidir. Bir gende yer alan bilginin RNA molekülü olarak kopyalanma işlemi transkripsiyon olarak adlandırılır. Hücrelerde RNAP genlerin RNA zincirleri halinde okunmasını sağlar. RNA polimeraz enzimleri, tüm canlılarda ve çoğu virüste bulunur. Kimyasal bir deyişle, RNAP, bir nükleotidil transferaz enzimidir, bir RNA molekülünün üç ucunda ribonükleotitlerin polimerleşmesini sağlar.

Moleküler biyolojide bir transkripsiyon faktörü genlerin transkripsiyonunu düzenlemek için DNA üzerinde belli bir diziye bağlanabilen bir proteindir. Bunlar diziye-özgün DNA bağlanma proteini olarak da adlandırılır. Transkripsiyon faktörleri tek başına veya bir komplekste yer alan başka proteinlerle beraber, RNA polimeraz tarafından bir genin transkripsiyonunu ya kolaylaştırırlar veya engeller.

<span class="mw-page-title-main">Michael Stuart Brown</span>

Michael Stuart Brown, Amerikalı genetikçidir. Joseph L. Goldstein ile beraber kolesterol metabolizmasının denetlemesinin keşfi için 1985'te Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü kazanmıştır.

<span class="mw-page-title-main">Joseph L. Goldstein</span> Amerikalı biyokimyager

Joseph L. Goldstein Nobel Tıp Ödülü kazanmış bir biyokimyacı ve genetikçi ve kolesterol metabolizması konusunda öncülük yapmış bir araştırmacıdır.

Bir kolesteril ester, kolesterolün bir asit ile tepkiyerek oluşturduğu bir esterdir. Lipit metabolizmasında kolesterol ester terimi yaygın olarak kolesterolün yağ asitleri ile oluşturduğu kolesteril asil esterleri için kullanılır. Kolesterolün esterleşmesi onun hücre içinde depolanmasını ve kanda taşınmasını sağlar. Aterotik plakaların oluşumu sırasında içlerinde kolesteril esterler birikmesi aterosklerozun ilk aşamalarındandır.

<span class="mw-page-title-main">SREBP</span>

Sterol düzenleyici eleman bağlayıcı proteinler, "sterol düzenleme elemanı" adlı DNA dizisine bağlanan transkripsiyon faktörleridir. SREBP'ler transkripsiyon faktörlerinin bazik-sarmal-ilmik-sarmal lösin fermuar sınıfına aittirler. İnaktifken çekirdek ve endoplazmik retikulum zarlarına bağlı olurlar. Düşük seviyede sterol bulunduran hücrelerde SREBP'ler kesilir ve suda çözünür bir N-ucu bölge, çekirdeğe taşınır. Bu etkinleşmiş SREBP'ler sonra spesifik sterol düzenleyici eleman DNA dizilerine bağlanarak, sterol sentezinde yer alan enzimlerin sentezini yukarı ayarlarlar. Sterollar ise SREBP'lerin kesilmesini inhibe ettiği için geri beslemeli bir döngü ile sterol sentezi yavaşlar ve sonunda durur.

Biyokimyada metabolik yolak veya metabolik patika, hücre içinde meydana gelen bir dizi kimyasal tepkimedir; Bunlar toplu olarak metabolizmayı oluştururlar. Her bir yolakta belli bir kimyasal bileşik, enzimler tarafından değişime uğrar. Bazı metabolik yolaklarda pek çok bileşik ve enzim yer aldığı için bunlar çok karmaşık olabilir. Hücrelerde pek çok yolak bulunur, bunlar ortak bileşiklerde kesiştikleri için karmaşık ağlar oluşturabilirler, bunlara metabolik ağ denir. Metabolik yolaklar organizmalarda homeostaz sağlamakta rol oynar.

<span class="mw-page-title-main">Bakteriyel transkripsiyon</span>

Bakteriyel transkripsiyon, bakterilerdeki genetik materyalin mesajcı RNA transkriptlerinin, protein üretimi için çevrilmesi için üretildiği işlemdir. Ökaryotlardan farklı olarak, bakteriyel transkripsiyon ve translasyon sitoplazmada aynı anda gerçekleşebilir. Bu durum transkripsiyonun membranlı bir çekirdekte gerçekleştiği, translasyonun sitoplazmada çekirdeğin dışında gerçekleştiği ökaryotlarda mümkün değildir. Bakterilerde, genetik materyal, zarla kaplı bir çekirdekle çevrelenmez ve sitoplazmada ribozomlara erişime sahiptir.

De novo sentez, kısmi bozunmadan sonra geri dönüşümün aksine, şekerler veya amino asitler gibi basit moleküllerden karmaşık moleküllerin sentezini ifade eder. Örneğin, format ve aspartat gibi küçük öncü moleküllerden yapılabildikleri için diyette nükleotidlere ihtiyaç yoktur. Metionin ise diyette gereklidir, çünkü homosisteine indirgenebilir ve daha sonra homosisteinden yeniden üretilebilirken, de novo sentezlenemez.

<span class="mw-page-title-main">Fluvastatin</span> kimyasal bileşik

Fluvastatin, hiperkolesterolemiyi tedavi etmek ve kardiyovasküler hastalıkları önlemek için kullanılan statin ilaç sınıfının bir üyesidir.

Biyosentez, substratların canlı organizmalarda daha karmaşık ürünlere dönüştürüldüğü çok aşamalı, enzim katalizli bir süreçtir. Biyosentezde basit bileşikler modifiye edilir, diğer bileşiklere dönüştürülür veya makromoleküller oluşturmak üzere birleştirilir. Bu süreç genellikle metabolik yollardan oluşur. Bu biyosentetik yollardan bazıları tek bir hücresel organel içinde yer alırken diğerleri birden fazla hücresel organel içinde yer alan enzimleri içerir. Bu biyosentetik yolların örnekleri arasında çift katlı lipit katmanının bileşenlerinin ve nükleotidlerin üretimi yer alır. Biyosentez genellikle anabolizma ile eş anlamlıdır ve bazı durumlarda birbirinin yerine kullanılır.