Glutamat
 | |
| Farmakokinetik veri | |
|---|---|
| Metabolizma | glutamat dehidrojenaz |
| Tanımlayıcılar | |
| |
| CAS Numarası | |
| PubChem CID | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C5H8NO4 |
| Mol kütlesi | 146.122 |
Glutamat, glutamik asidin anyonudur ve sinirbilimde nörotransmitter olarak görev alır; bir sinir hücresinin başka hücrelere sinyal olarak gönderdiği kimyasallardan biridir. Omurgalı sinir sistemi içerisinde geniş farkla en fazla bulunan nörotransmitterdir.[1] Omurgalı beyninde tüm uyarıcı fonksiyonlarda kullanılır, bu insan beynindeki sinaptik bağlantıların %90'ından fazlasına denk gelir. Bazı beyin bölgelerinde (örn. beyincik granül hücreleri) birincil nörotransmitterdir.
Glutamat biyokimyasal reseptörleri, AMPA reseptörleri, NMDA reseptörleri ve metabolik glutamat reseptörleri olarak üç ana sınıfa ayrılır. Bir dördüncü sınıf olarak bilinen kainat reseptörleri, AMPA reseptörlerine pek çok bakımdan benzer fakat daha az bulunur. Birçok sinaps glutamat reseptörlerinin çoklu tipleridir. AMPA reseptörleri, çabuk uyarma için uzmanlaşmış iyonotropik reseptörlerdir: pek çok sinapsta uyarıldıktan milisaniyeden kısa süre sonra uyarıcı elektriksel yanıt üretir. NMDA reseptörleri de iyonotropiktir, ama onlar AMPA reseptörlerinden farklı olarak aktive olduklarında kalsiyum geçirgenlerdir. Onların bu özellikleri bilhassa öğrenme ve bellekte onları önemli kılar. Metabotropik reseptörler ikinci haberci sistemleri ile çalışırlar ve hedefleri üzerinde yavaş ve sürekli etki oluştururlar.
Sinaptik plastisitedeki rolü sebebiyle glutamat beyinde öğrenme ve hafıza gibi bilişsel işlevlerde görev alır.[2] Uzun süreli güçlenme olarak bilinen plastisite formu hipokampus, neokorteks ve diğer beyin bölümlerinin glutamaterjik sinapslarında yer alır. Glutamat noktadan noktaya iletici gibi çalışmanın yanında, sinaptik kargaşadan taşanlar yardımıyla da çalışır; komşu sinapslardan salgılanan glutamatların toplamı ekstrasinaptik sinyal/ses iletimi yaratır.[3] Ayrıca glutamat, beyin gelişimi sırasında büyüme konileri ve sinaptogenez düzenlenmesinde önemli rol oynar.
Biyosentezi
Glutamat geniş bir yelpazede proteinin önemli bir bileşenidir; bu nedenle insan vücudunda en çok bulunan amino asitlerden biridir. Normal koşullar altında yemeklerden yeteri kadar elde edilir ve sentezlenmeye gerek yoktur. Yine de glutamat, resmi olarak gereksiz (non-essential) amino asit olarak sınıflandırılır, çünkü sitratla başlayan bir dizi reaksiyon olan sitrik asit döngüsünün bir kısmında üretilen alfa-ketoglutarik asitten sentezlenebilir. Glutamat kan-beyin bariyerini desteksiz geçemez, ama sinir sistemine yüksek çekimli taşıma sistemi ile aktif olarak taşınır, böylece beyin sıvısındaki konsantrasyonu oldukça sabit düzeyde tutulur.[4]
Glutamat, merkezi sinir sisteminde glutaminaz enzimi tarafından glutamat-glutamin döngüsünün bir bölümünde sentezlenir. Bu presinaptik nöronda ya da komşu glia hücrelerde meydana gelir.
Glutamat, glutamat dekarboksilaz enziminin eylemi sayesinde GABA nörotransmitteri için metabolik haberci görevi görür.
Hücresel etkileri
| Aile | Tür | Mekanizması |
|---|---|---|
| AMPA | İyonotropik | Sodyum ve potasyum için membran geçirgenliğini artırır |
| kainat | İyonotropik | Sodyum ve potasyum için membran geçirgenliğini artırır |
| NMDA | İyonotropi, voltaj kapılı | Kalsiyum için membran geçirgenliğini artırır |
| metabotropik Grup I | Gq-birleşmiş | Fosfolipaz C'yi aktive ederek IP3 ve diasil gliserolü artırır |
| metabotropik Grup II | Gı/G0-birleşmiş | Adenilat siklazı inhibe ederek hücre içi cAMP seviyesini düşürür |
| metabotropik Grup III | Gı/G0-birleşmiş | Adenilat siklazı inhibe ederek hücre içi cAMP seviyesini düşürür |
Glutamat hücre yüzey reseptörlerine bağlanıp aktive ederek etkisini gösterir. Memelilerde, dört aileye ait glutamat reseptörleri tespit edilmiştir, AMPA reseptörleri, kainat reseptörleri, NMDA reseptörleri ve metabotropik glutamat reseptörleri. İlk üç aile iyonotropiktir, yani aktive olduklarında membran kanallarını açarak iyonların geçişine izin verirler. Metabotropik aile G-protein reseptörleridir, etkilerini karmaşık ikinci haberci sistemleri vasıtasıyla gösterirler.
Hastalık, engeller ve farmakoloji
Glutamat taşıyıcıları,[5] EAAT ve VGLUT, nöronal ve gliyal membranlarda bulunur ve glutamatı hızlıca ekstrasellüler alana kaldırırlar. Beyin yaralanmaları veya hastalıkta, genelde ters çalışırlar ve aşırı glutamat hücre dışında birikebilir. Bu işlem kalsiyum iyonlarının NMDA reseptör kanalları vasıtasıyla hücre içine girmesine, sinir hasarına ve nihai olarak hücre ölümüne sebebiyet verir, eksitotoksisite olarak isimlendirilir. Hücre ölümü mekanizması şunları içerir
- Aşırı hücre içi Ca2+ sonucu mitokondri hasarı[6]
- Artan hücre içi nitrik oksit konsantrasyonu[7]
- Pro-apoptotik genler için Glu/Ca2+-aracılı transkripsiyon faktörleri teşviki ya da anti-apoptotik genler için transkripsiyon faktörlerinin baskılanması
Aşırı glutamat salınımı ve bozulmuş geri alım nedeniyle oluşan eksitotoksisite iskemik kaskadın bir parçası olarak meydana gelir ve inme,[8] otizm,[9] bazı fikri sakatlık formları ve amiyotrofik lateral skleroz, latirizm ve Alzheimer hastalığı gibi bazı hastalıklarla ilişkilendirilir.[10] Öte yandan, azalmış glutamat salınımı klasik fenilketonüri durumunda gözlemlenir [11] ve glutamat reseptör ifadesinin gelişimsel bozulumuna sebebiyet verir.[12]
Glutamik asit epileptik nöbetler ile karıştırılmıştır. Glutamik asidin nöronlara mikroenjeksiyonu bir saniye arayla kendiliğinden meydana gelen depolarizasyonlar üretir, bu ateşleme modeli ayrıca epileptik ataklardaki paroksismal depolarize vardiyası olarak da bilinir. Nöbet odaklarındaki membranlarda meydana gelen, dinlenme potansiyelindeki bu değişim, voltaja bağlı kalsiyum kanallarının kendiliğinden açılması nedeniyle glutamik asit salınımına ve dolayısıyla daha da depolarize olmasına sebebiyet verebilir.[]
Karşılaştırmalı biyoloji ve evrim
Glutamat, sinir sistemine sahip tüm hayvanlarda nörotransmitter olarak görev alır. Buna taraklılar da dahildir, üstelik taraklılar evrimin erken fazında diğer filumlardan ayrılmıştır ve serotonin, asetilkolin gibi diğer nörotransmitterlerlere sahip değildir.[13] Bunun yerine taraklılar iyonotropik glutamat reseptörlerinin işlevsel olarak farklı bir türüne sahiptir, bu reseptörlerin harekete geçirilmesi kas kasıılması ve diğer yanıtları tetikleyebilir.
Süngerler bir sinir sistemine sahip değildir, ama yine de hücreden hücreye sinyal gönderiminde glutamatı kullanırlar. Süngerler metabotropik glutamat reseptörlerine sahiptirler ve süngerde glutamat kullanıldığında kontaminasyondan kurtulmak için tüm vücudun tepkisini tetikleyebilir.[14] Sinir sistemi olmayan ilkel bir organizma olan Placozoa genomu, pek çok metabotropik glutamat reseptörüne sahiptir, ama işlevi henüz bilinmemektedir.[15]
Eklem bacaklılar ve yuvarlak solucanlarda (nematodlarda) glutamat, glutamat kapılı klorür kanallarını uyarır.[] Reseptörün β alt birimleri glutamat ve glisine çok yüksek afinite ile cevap verir.[16] Bu reseptörleri hedeflemek avermektin kullanılarak antelmintik terapinin tedavisel amacı olmuştur. Avermektinler glutamat kapılı klorür kanallarının α alt birimlerini yüksek afinite ile hedefler.[17] Bu reseptörler Drosophila melanogaster[18] ve Lepeophtheirus salmonis[19] gibi eklembacaklılarda anlatılmıştır. Bu reseptörlerin geri dönüşsüz olarak harekete geçirilmesi sinapsların hiperpolarizasyonu, nöromüsküler kavşakların flaksik felci ve eklembacaklılarla yuvarlak solucanların ölümü ile sonuçlanır.
Tarih
Glutamatın vücudun tüm kısımlarında protein yapıtaşı olarak bulunması sinir sistemindeki rolünün keşfedilmesini zorlaştırmıştır: 1970'lere kadar nörotransmitter görevi kabul edilmemiştir, bu asetilkolin, norepinefrin ve serotonin gibi nörotransmitterlerin tanınmasından onyıllar sonraya denk gelir.[20] Glutamatın transmitter olarak görev yapabileceği önerisi ilk olarak 1952 yılında T. Hayoshi tarafından yapılmıştır, köpeklerde serebral ventriküllere glutamat enjeksiyonunun nöbete sebep olduğu buluşundan etkilenmiştir.[21] Bu fikre diğer destek de kısa sürede ortaya çıkmıştır fakat fizyolojistlerin büyük çoğunluğu çeşitli teorik ve deneysel sepeblerden ötürü şüpheyle yaklaşmışlardır. İronik olarak şüphenin en yaygın sebeplerinden biri glutamatın merkezi sinir sistemi üzerindeki uyarıcı etkisinin evrenselliğiydi, bir nörotransmitterin özgüllüğü ile tutarsız görünüyordu. Şüphenin diğer sebepleri, bilinen antagonistlerin ve inaktivasyon mekanizmalarının olmayışıydı. 1970'lerdeki buluşlar zinciri şüpheleri kaldırdı ve 1980'lere gelindiğinde kanıtlar neredeyse evrensel olarak kabul edilmesini zorunlu kılmıştır.
Kaynakça
- ^ Meldrum BS (Nisan 2000). "Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology" (PDF). The Journal of Nutrition. 130 (4S Suppl). ss. 1007S-15S. PMID 10736372. 18 Kasım 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 28 Kasım 2017.
- ^ McEntee WJ, Crook TH (1993). "Glutamate: its role in learning, memory, and the aging brain". Psychopharmacology. 111 (4). ss. 391-401. doi:10.1007/BF02253527. PMID 7870979.
- ^ Okubo Y, Sekiya H, Namiki S, Sakamoto H, Iinuma S, Yamasaki M, Watanabe M, Hirose K, Iino M (Nisan 2010). "Imaging extrasynaptic glutamate dynamics in the brain". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (14). ss. 6526-31. doi:10.1073/pnas.0913154107. PMC 2851965 $2. PMID 20308566.
- ^ Smith QR (Nisan 2000). "Transport of glutamate and other amino acids at the blood-brain barrier". The Journal of Nutrition. 130 (4S Suppl). ss. 1016S-22S. PMID 10736373. 7 Temmuz 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Kasım 2017.
- ^ Shigeri Y, Seal RP, Shimamoto K (Temmuz 2004). "Molecular pharmacology of glutamate transporters, EAATs and VGLUTs". Brain Research. Brain Research Reviews. 45 (3). ss. 250-65. doi:10.1016/j.brainresrev.2004.04.004. PMID 15210307.
- ^ Manev H, Favaron M, Guidotti A, Costa E (Temmuz 1989). "Delayed increase of Ca2+ influx elicited by glutamate: role in neuronal death". Molecular Pharmacology. 36 (1). ss. 106-12. PMID 2568579.
- ^ Murphy, Michael P (5 Mayıs 1999). "Nitric oxide and cell death". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. 1411 (2). ss. 401-414. doi:10.1016/s0005-2728(99)00029-8.
- ^ Robert Sapolsky (2005). "Biology and Human Behavior: The Neurological Origins of Individuality, 2nd edition". The Teaching Company.
see pages 19 and 20 of Guide Book
- ^ Shinohe A, Hashimoto K, Nakamura K, Tsujii M, Iwata Y, Tsuchiya KJ, Sekine Y, Suda S, Suzuki K, Sugihara G, Matsuzaki H, Minabe Y, Sugiyama T, Kawai M, Iyo M, Takei N, Mori N (Aralık 2006). "Increased serum levels of glutamate in adult patients with autism". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 30 (8). ss. 1472-7. doi:10.1016/j.pnpbp.2006.06.013. PMID 16863675.
- ^ Hynd MR, Scott HL, Dodd PR (Ekim 2004). "Glutamate-mediated excitotoxicity and neurodegeneration in Alzheimer's disease". Neurochemistry International. 45 (5). ss. 583-95. doi:10.1016/j.neuint.2004.03.007. PMID 15234100.
- ^ Glushakov AV, Dennis DM, Sumners C, Seubert CN, Martynyuk AE (Nisan 2003). "L-phenylalanine selectively depresses currents at glutamatergic excitatory synapses". Journal of Neuroscience Research. 72 (1). ss. 116-24. doi:10.1002/jnr.10569. PMID 12645085.
- ^ Glushakov AV, Glushakova O, Varshney M, Bajpai LK, Sumners C, Laipis PJ, Embury JE, Baker SP, Otero DH, Dennis DM, Seubert CN, Martynyuk AE (Şubat 2005). "Long-term changes in glutamatergic synaptic transmission in phenylketonuria". Brain. 128 (Pt 2). ss. 300-7. doi:10.1093/brain/awh354. PMID 15634735.
- ^ "The ctenophore genome and the evolutionary origins of neural systems". Nature. 510 (7503). Haziran 2014. ss. 109-14. doi:10.1038/nature13400. PMC 4337882 $2. PMID 24847885.
- ^ "Elements of a 'nervous system' in sponges". The Journal of Experimental Biology. 218 (Pt 4). Şubat 2015. ss. 581-91. doi:10.1242/jeb.110817. PMID 25696821.
- ^ "The role of G protein-coupled receptors in the early evolution of neurotransmission and the nervous system". The Journal of Experimental Biology. 218 (Pt 4). Şubat 2015. ss. 562-71. doi:10.1242/jeb.110312. PMID 25696819.
- ^ "The beta-subunit of Caenorhabditis elegans avermectin receptor responds to glycine and is encoded by chromosome 1". Journal of Neurochemistry. 64 (5). Mayıs 1995. ss. 2354-7. doi:10.1046/j.1471-4159.1995.64052354.x. PMID 7536811.
- ^ "Cloning of an avermectin-sensitive glutamate-gated chloride channel from Caenorhabditis elegans". Nature. 371 (6499). Ekim 1994. ss. 707-11. doi:10.1038/371707a0. PMID 7935817.
- ^ "Identification of a Drosophila melanogaster glutamate-gated chloride channel sensitive to the antiparasitic agent avermectin". The Journal of Biological Chemistry. 271 (33). 1996. ss. 20187-91. PMID 8702744.
- ^ "Identification of the genes encoding for putative gamma aminobutyric acid (GABA) and glutamate-gated chloride channel (GluCl) alpha receptor subunits in sea lice (Lepeophtheirus salmonis)". Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 30 (2). Nisan 2007. ss. 163-7. doi:10.1111/j.1365-2885.2007.00823.x. PMID 17348903.
- ^ "l-glutamate as a central neurotransmitter: looking back". Biochemical Society Transactions. 28 (4). 2000. ss. 297-309. doi:10.1042/0300-5127:0280297. PMID 10961913.
- ^ Hayashi, T. (Kasım 1952). "A physiological study of epileptic seizures following cortical stimulation in animals and its application to human clinics". The Japanese Journal of Physiology. 3 (1). ss. 46-64. ISSN 0021-521X. PMID 13034377. 4 Ekim 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Aralık 2017.
