2021 NFL sezonu National Football League (NFL) bünyesinde oynanan 102. ve 17 maçlık normal sezon programının uygulandığı ilk sezondur. 9 Eylül 2021 tarihinde oynanan sezonun ilk maçında son Super Bowl LV şampiyonu Tampa Bay Buccaneers evinde Dallas Cowboys'u mağlup etmiştir. Sezon 13 Şubat 2022 tarihinde Cincinnati Bengals ile Los Angeles Rams arasında oynanan ve Rams'in 23-20 galibiyetiyle biten Super Bowl LVI ile sona ermiştir. 2022 Pro Bowl maçı ise şampiyonluk maçından bir hafta önce oynanmıştır.
2022 NFL Sezonu San Francisco 49ers Amerikan futbolu takımının 73. ve yeni koç Kyle Shanahan yönetimindeki altıncı sezonudur. Normal sezona 3-4 galibiyet oranıyla başlayan 49ers, sonraki 10 maçın tamamını da kazanarak 13-4 galibiyet oranıyla NFC Batı grubunu lider bitirmiştir. Play-off aşamasına kalan takım Wild-Card turunda Seattle Seahawks'ı 41-23, çeyrek finalde Dallas Cowboys'u 19-12 yenmiş ancak NFC Şampiyonluk maçında Philadelphia Eagles'a 7-31 yenilmekten kurtulamamıştır. Takım oyun kurucular Trey Lance ve Jimmy Garoppolo'nun ciddi sakatlıklarının ardından 2022 NFL Draft seçmelerinde Mr. Irrelevant olarak son sırada seçilen Brock Purdy ile başarıyı yakalamıştır. Ancak Eagles maçında Purdy de sakatlanarak yerini Josh Johnson'a bırakmış, onun da beyin sarsıntısı geçirmesi sonrasında sakat sakat oynamak durumunda kalmıştır.

Stefon Diggs NFL bünyesinde mücadele eden Buffalo Bills takımında wide receiver pozisyonunda görev yapan Amerikan futbolcusudur. Üniversite eğitimi sırasında Maryland Üniversitesi Terrapins takımında oynamıştır. 2015 NFL Draft ile profesyonelliğe başlamış ve en sonuncusu 2023 Pro Bowl olmak üzere 3 kez Pro Bowl karmasına seçilmiştir.

Creed Humphrey NFL bünyesinde mücadele eden Kansas City Chiefs takımında center pozisyonunda görev yapan Amerikan futbolcusudur. Üniversite eğitimi sırasında Oklahoma Üniversitesi Sooners takımında oynamıştır. 2021 NFL Draft ile profesyonelliğe başlamış ve ilk kez 2023 Pro Bowl karmasına seçilmiştir. Henüz çok yeni olmasına rağmen oldukça başarılı olan oyuncu takımının 2022 sezonunda Super Bowl LVII'ye kalmasında pay sahibi olmuştur.

Joshua Patrick Allen, NFL bünyesinde mücadele eden Buffalo Bills takımında quarter back pozisyonunda görev yapan Amerikan futbolcusudur. Üniversite eğitimi sırasında Wyoming Üniversitesi'nde oynamıştır. 2018 NFL Draft ile profesyonelliğe başlamış ve en sonuncusu 2023 Pro Bowl olmak üzere 2 kez Pro Bowl karmasına seçilmiştir. Lig bünyesindeki en başarılı oyun kuruculardan sayılmaktadır.

Orlando Claude Brown Jr., NFL bünyesinde mücadele eden Kansas City Chiefs takımında offensive tackle pozisyonunda görev yapan Amerikan futbolcusudur. Üniversite eğitimi sırasında Oklahoma Üniversitesinde oynamıştır. 2018 NFL Draft ile profesyonelliğe başlamış ve en sonuncusu 2023 Pro Bowl olmak üzere 4 kez Pro Bowl karmasına seçilmiştir.

Tony Randall Pollard NFL bünyesinde mücadele eden Dallas Cowboys takımında running back pozisyonunda görev yapan Amerikan futbolcusudur. Üniversite eğitimi sırasında Memphis Üniversitesinde oynamıştır. 2019 NFL Draft ile profesyonelliğe başlamış ve 2023 Pro Bowl karmasına seçilmiştir.

Kyle Patrick Juszczyk NFL bünyesinde mücadele eden San Francisco 49ers takımında fullback pozisyonunda görev yapan Amerikan futbolcusudur. Üniversite eğitimi sırasında Harvard Üniversitesinde oynamıştır. 2013 NFL Draft ile profesyonelliğe başlamış ve en sonuncusu 2023 Pro Bowl olmak üzere 7 kez Pro Bowl karmasına seçilmiştir.

Justin Jamal Jefferson NFL bünyesinde mücadele eden Minnesota Vikings takımında wide receiver pozisyonunda görev yapan Amerikan futbolcusudur. Üniversite eğitimi sırasında LSU Üniversitesinde oynamıştır. 2020 NFL Draft ile profesyonelliğe başlamış ve en sonuncusu 2023 Pro Bowl olmak üzere 3 kez Pro Bowl karmasına seçilmiştir.

Arthur Juan Brown Sr. NFL bünyesinde mücadele eden Philadelphia Eagles takımında wide receiver pozisyonunda görev yapan Amerikan futbolcusudur. Üniversite eğitimi sırasında Mississippi Üniversitesinde oynamıştır. 2019 NFL Draft ile profesyonelliğe başlamış ve en sonuncusu 2023 Pro Bowl olmak üzere 2 kez Pro Bowl karmasına seçilmiştir.

George Krieger Kittle, NFL bünyesinde mücadele eden San Francisco 49ers takımında tight end pozisyonunda görev yapan Amerikan futbolcusudur. Üniversite eğitimi sırasında Iowa Üniversitesinde oynamıştır. 2017 NFL Draft ile profesyonelliğe başlamış ve sonuncusu 2023 Pro Bowl olmak üzere 4 kez Pro Bowl karmasına seçilmiştir.

Trent Williams, NFL bünyesinde mücadele eden San Francisco 49ers takımında offensive tackle pozisyonunda görev yapan Amerikan futbolcusudur. Üniversite eğitimi sırasında Oklahoma Üniversitesinde oynamıştır. 2010 NFL Draft ile profesyonelliğe başlamış ve sonuncusu 2023 Pro Bowl olmak üzere 10 kez Pro Bowl karmasına seçilmiştir.

David Lane Johnson, NFL bünyesinde mücadele eden Philadelphia Eagles takımında offensive tackle pozisyonunda görev yapan Amerikan futbolcusudur. Üniversite eğitimi sırasında Oklahoma Üniversitesinde oynamıştır. 2013 NFL Draft ile profesyonelliğe başlamış ve sonuncusu 2023 Pro Bowl olmak üzere 4 kez Pro Bowl karmasına seçilmiştir.

Tristan Wirfs, NFL bünyesinde mücadele eden Tampa Bay Buccaneers takımında offensive tackle pozisyonunda görev yapan Amerikan futbolcusudur. Üniversite eğitimi sırasında Iowa Üniversitesinde oynamıştır. 2020 NFL Draft ile profesyonelliğe başlamış ve sonuncusu 2023 Pro Bowl olmak üzere 2 kez Pro Bowl karmasına seçilmiştir.

Zachary Edward Martin, NFL bünyesinde mücadele eden Dallas Cowboys takımında offensive guard pozisyonunda görev yapan Amerikan futbolcusudur. Üniversite eğitimi sırasında Notre Dame Fighting Irish takımında oynamıştır. 2014 NFL Draft ile profesyonelliğe başlamış ve en sonuncusu 2023 Pro Bowl olmak üzere 8 kez Pro Bowl karmasına seçilmiştir.

Tyler Biadasz, NFL bünyesinde mücadele eden Dallas Cowboys takımında center pozisyonunda görev yapan Amerikan futbolcusudur. Üniversite eğitimi sırasında Wisconsin Badgers takımında oynamıştır. 2020 NFL Draft ile profesyonelliğe başlamış ve 2023 Pro Bowl karmasına seçilmiştir.

DeMarcus Lawrence, NFL bünyesinde mücadele eden Dallas Cowboys takımında defensive end pozisyonunda görev yapan Amerikan futbolcusudur. Üniversite eğitimi sırasında Boise State Broncos takımında oynamıştır. 2014 NFL Draft ile profesyonelliğe başlamış ve sonuncusu 2023 Pro Bowl olmak üzere 3 kez Pro Bowl karmasına seçilmiştir.

Micah Aaron Parsons, NFL bünyesinde mücadele eden Dallas Cowboys takımında outside linebacker pozisyonunda görev yapan Amerikan futbolcusudur. Üniversite eğitimi sırasında Penn State Nittany Lions takımında oynamıştır. 2021 NFL Draft ile profesyonelliğe başlamış ve en son 2023 Pro Bowl olmak üzere 2 kez Pro Bowl karmasına seçilmiştir.

Trevon De'Sean Diggs, NFL bünyesinde mücadele eden Dallas Cowboys takımında cornerback pozisyonunda görev yapan Amerikan futbolcusudur. Üniversite eğitimi sırasında Alabama Üniversitesinde oynamıştır. 2020 NFL Draft ile profesyonelliğe başlamış ve sonuncusu 2023 Pro Bowl olmak üzere 2 kez Pro Bowl karmasına seçilmiştir.

Tressler William Way, NFL bünyesinde mücadele eden Washington Commanders takımında punter pozisyonunda görev yapan Amerikan futbolcusudur. Üniversite eğitimi sırasında Oklahoma Üniversitesinde oynamıştır. 2013 NFL Draft seçilmese de aynı yıl Chicago Bears ile profesyonelliğe başlamıştır. Halen Washington forması giymektedir, 2019 ve 2023 Pro Bowl karmalarına seçilmiştir.