İçeriğe atla

Benzo(a)piren

Benzo(a)piren
Adlandırmalar
Benzo[a]pyrene
Tanımlayıcılar
CAS numarası
3D model (JSmol)
ECHA InfoCard100.000.026 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
CompTox Bilgi Panosu (EPA)
  • c1\cc2\cc/cc3ccc4cc5ccccc5c1c4c23
Özellikler
Molekül formülüC20H12
Yoğunluk1.24 g/cm³
Erime noktası179 °C
Kaynama noktası495 °C
Aksi belirtilmediği sürece madde verileri, Standart sıcaklık ve basınç koşullarında belirtilir (25 °C [77 °F], 100 kPa).

Benzo[a]piren, C20H12, beş halkalı bir polisiklik aromatik hidrokarbondur. Mutajenik ve yüksek derecede etkili bir kanserojendir. Benzopirenler olarak adlandırılan bir polisiklik aromatik bileşikler sınıfına dahildir, bu bileşiklerin ortak özelliği bir piren molekülü ile kaynaşmış bir benzen halkası içermeleridir. Benzo[a]piren'in kömür katranının bir bileşeni olduğu 1933'te bulunmuştur, bu bileşik kömürün 300-600°C'da kısmî yanmasından kaynaklanır.

Benzo[a]piren'in kaynağı

Meslekle ilişkili olduğu ilk keşfedilen bir kanser olan, 18. yüzyıl İngiltere'sinde baca temizleyicilerinin muzdarip olduğu skrotum kanserlerinin etmeni kömür katranıydı. 19. yüzyılda yakıt endüstrisi işçilerinde deri kanserinin yüksek sıklığı fark edilmişti. 20. yüzyıl başlarında laboratuvar hayvanlarına tekrarla kömür katranı sürülmesi ile kötücül deri tümörlerinin üretilebilmesiyle benzo[a]piren'in toksisitesi kanıtlandı.[1]

Benzo[a]piren'in kaynakları arasında kömür katranı, otomobil egzoz dumanları (özellikle dizel motorlarının), organik malzemenin yanmasından kaynaklanan her türlü duman ve ızgara pişirilmiş yiyeceklerde bulunur. Pişmiş ette 4 ng/g,[2] kızarmış tavukta da 5.5 ng/g'a varan miktarlarda[3] ve kömür ateşinde çok pişmiş et örneklerinde 62 ng/g[4] benzo[a]piren bulunmuştur.

Toksisite

Benzo[a]piren molekülü içinde yer alan piren grubu. IUPAC organik kimya adlandırma sistemine göre pirenin benzen halkasıyla kaynaşma yerlerinin harflerle belirtilmiş, atomlar ise numaralandırılmıştır. Benzo[a]piren adının ortasındaki a harfi, benzen halkasının piren ile a konumunda kaynaşmış olduğunu ifade eder.

1970'lerden beri benzo[a]piren ile kanser türleri arasındaki ilişkiyi gösteren çok sayıda araştırma yapılmıştır. Spesifik benzopiren kaynakları ile insanlardaki kanser türleri arasındaki ilişkiyi kurmak daha zor olmuştur. Belli maruziyet yollarının (solunum veya sindirim) risklerinin hesaplanması da zor olmuştur. Sigara içenlerde A vitamini eksikliği ile amfizem arasında bir ilişki bulunmuştur.[5] Bu bağlantının arkasında benzo[a]piren yatmaktadır çünkü bu bileşik sıçanlarda A vitamini eksikliğine yol açmaktadır.

1996'da yapılan bir araştırma ile tütün dumanındaki bileşiklerle akciğer kanserine bağlayan moleküler deliller bulunmuştur.[6] Sigara dumanında bulunan benzo[a]piren'in akciğer hücrelerinde neden olduğu genetik bozuklukların, çoğu kötücül akciğer tümöründeki DNA'da gözlemlenmiş hasar ile aynı olduğu bulunmuştur.

2001 ABD Millî Kanser Enstitüsü'nün (NCI) bir araştırmasında, mangal ateşinde (barbeque) iyicene pişirilmiş yiyeceklerde, özellikle biftek, derisi üstünde tavuk ve köftelerde (hamburger) benzo[a]piren oranının pişmemiş yiyeceklerdekinden önemli derecede daha yüksek olduğu bulunmuştur. Ancak, bu bulgu böyle pişirilmiş yiyeceklerin mutlaka kanserojen olmasını gerektirmemektedir çünkü sindirim borusunun iç çeperindeki hücreler sürekli olarak dökülerek onu kanserden korumaktadır, ayrıca sindirim borusunda bulunan sitokrom P450 enzimleri besin kaynaklı toksinlern detoksifiye etmeye yaramaktadır. Buna rağmen, düzenli olarak iyi pişmiş et yiyenlerde kolon kanseri oranının daha yüksek olduğu epidemiyolojik çalışmalarda gösterilmiştir.[7]

Akciğerler ise, ne yüzey hücreleri döküldüğü ne de detoksifikasyon mekanizmaları olduğu için, sindirim sistemine kıyasla kanserojenlere çok daha duyarlıdır.

Sitokrom P450 1A1 (CYP1A1) nakavt edildiği farelerde CYP1A1'nın düşük dozda benzo[a]piren'den korumaya yaradığı bulunmuştur, dolayısıyla bu korumanın kaldırılması ile yüksek konsantrasyonda benzo[a]piren birikimi meydana gelir. Ancak, başka bir sitokrom P450 türü olan CYP1B1, benzo[a]piren'i nihai toksik bileşik olan benzo[a]pyren -7,8-dihidrodiol-9,10-epoksit'e dönüştürür.[8]

DNA ile etkileşimi

Benzo[a]piren diol epoksit'in kimyasal yapısı
Sigara dumanında bulunan başlıca kanserojenlerden olan benzo[a]piren'in bir DNA eklentisi (ortada).[9]

Doğru ifade etmek gerekirse, benzo[a]piren bir önkanserojendir, yani benzo[a]piren kanserojen mekanizması onun nihai mutajen olan benzo[a]piren diol'a (soldaki resimde) metabolik dönüşümüne bağlıdır. Bu molekül DNA'ya enterkale olur ve guanin nükleobazlarının nükleofilik olan N2 pozisyonu ile kovalent bağlanır. Kristalografik ve nükleer manyetik rezonans yapısal arştırmaları ile gösterilmiştir ki bu bağlanma DNA'yı çarpıtmakta,[10] çifte sarmallı DNA yapısını bozarak DNA kopyalanmasına etkilemekte, bundan dolayı da mutasyonlar meydana gelmektedir. Bu mutasyonların bazıları da kansere yol açar. Bu mekanizma aflatoksinin guaninin N7 pozisyonuna bağlanmasına benzerdir.[11]

Kansere karşı koruyucu bir gen olan p53'ün benzo[a]piren diol tarafından özellikle etkilendiğine dair bulgular vardır.[12] Bu gen, hücre döngüsünü düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür ve dolayısıyla bir tümör baskılayıcısıdır.

Benzo[a]piren diol, peşpeşe G'lerin olduğu DNA bölgelerini tercih eder.

Metabolizma

Üç enzimatik reaksiyonun ardından, benzo[a]piren nihai kanserojen benzo[a]piren diol'e oluşur:

  1. Benzo[a]piren Sitokrom P450 1A1 tarafından okside edilip çeşitli ürünlere dönüşebilir, bunlardan biri (+)benzo[a]piren 7,8 epoksit'tir.[13]
  2. Bu ürün epoksit hidrolaz tarafından metabolize edilir, epoksit halkasının açılmasıyla (-)benzo[a]piren 7,8,dihidrodiol oluşur.
  3. Sitokrom P4501A1 ile bir diğer reaksiyon sonucu nihai ürün olan (+)benzo[a]piren -7,8 dihidrodiol-9,10 epoksit meydana gelir. Bu diol epoksit DNA'ya kovalent bağlanır.
benzo[a]piren'in metabolizması sonucu kanserojen benzo[a]piren-7,8-dihidrodiol-9,10-epoksit oluşumu.

Gen ifadesine etkisi

Benzo[a]piren, sitozolda bulunan aril hidrokarbon reseptörüne (AHR'ye) bağlanarak Sitokrom P450 1A1 (CYP1A1) genini indükler.[14] AHR'ye bağlanma sonucu bu kompleks çekirdeğe taşınır, orada AHRNT (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) ile dimerleşip bazı genlerin kontrol bölgelerinde bulunan XRE (xenobiotic response elements) dizi elemanına bağlanır. Bu süreç CYP1A1'in de dahil olduğu bazı genlerin transkripsiyonuna yol açar, bunun ardından CYP1A1 protein üretimi artar.[14] CYPA1 geni, benzer şekilde poliklorlanmış bifenil türevleri ve dioksinler tarafından da indüklenir.

Kaynakça

  1. ^ Labianca, DA (1982). "The chimney sweepers' cancer: An interdisciplinary view of chemical carcinogenesis". Journal of Chemical Education. Cilt 59. s. 843. doi:10.1021/ed059p843. 
  2. ^ Kazerouni N, Sinha R, Hsu CH, Greenberg A, Rothman N. Analysis of 200 food items for benzo[a]pyrene and estimation of its intake in an epidemiologic study. Food and Chemical Toxicology 2002;40(1):133. doi:10.1016/S0278-6915(00)00158-7
  3. ^ Lee BM, Shim GA. Dietary exposure estimation of benzo[a]pyrene and cancer risk assessment. Journal of Toxicology and Environmental Health Part A. 2007 Aug;70(15-16):1391-4. PMID 17654259
  4. ^ Aygün SF, Kabadayi F. Determination of benzo[a]pyrene in charcoal grilled meat samples by HPLC with fluorescence detection. International Journal of Food Sciences and Nutrition. 2005 Dec;56(8):581-5. PMID 16638662
  5. ^ "Benzopyrene and Vitamin A deficiency". Researcher links cigarettes, vitamin A and emphysema. 15 Nisan 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 5 Mart 2005. 
  6. ^ Denissenko MF, Pao A, Tang M, Pfeifer GP. Preferential formation of benzo[a]pyrene adducts at lung cancer mutational hotspots in P53. Science. 1996 October 18;274(5286):430-2.
  7. ^ Le Marchand L, Hankin JH, Pierce LM, Sinha R, Nerurkar PV, Franke AA, Wilkens LR, Kolonel LN, Donlon T, Seifried A, Custer LJ, Lum-Jones A, Chang W. Well-done red meat, metabolic phenotypes and colorectal cancer in Hawaii. Mutation Research. 2002 Sep 30;506-507:205-14. PMID 12351160
  8. ^ Luch A, Schober W, Soballa VJ; ve diğerleri. (Nisan 1999). "Metabolic activation of dibenzo[a,l]pyrene by human cytochrome P450 1A1 and P450 1B1 expressed in V79 Chinese hamster cells". Chem. Res. Toxicol. 12 (4). ss. 353-64. doi:10.1021/tx980240g. PMID 10207125. 
  9. ^ PDB 1JDG 22 Eylül 2008 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi. koordinatlarından üretilmiştir
  10. ^ Volk DE, Thiviyanathan V, Rice JS, Luxon BA, Shah JH, Yagi H, Sayer JM, Yeh HJ, Jerina DM, Gorenstein DG. Solution structure of a cis-opened (10R)-N6-deoxyadenosine adduct of (9S,10R)-9,10-epoxy-7,8,9,10-tetrahydrobenzo[a]pyrene in a DNA duplex. Biochemistry. 2003 February 18;42(6):1410-20.
  11. ^ Eaton DL, Gallagher EP. Mechanisms of aflatoxin carcinogenesis. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1994;34:135-72.
  12. ^ Pfeifer GP, Denissenko MF, Olivier M, Tretyakova N, Hecht SS, Hainaut P. Tobacco smoke carcinogens, DNA damage and p53 mutations in smoking-associated cancers. Oncogene. 2002 October 21;21(48):7435-51.
  13. ^ Shou M, Gonzalez FJ, Gelboin HV. Stereoselective epoxidation and hydration at the K-region of polycyclic aromatic hydrocarbons by cDNA-expressed cytochromes P450 1A1, 1A2, and epoxide hydrolase. Biochemistry. 1996 December 10;35(49):15807-13
  14. ^ a b Whitlock, JP Jr. (Nisan 1999). "Induction of cytochrome P4501A1". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. Cilt 39. ss. 103-125. doi:10.1146/annurev.pharmtox.39.1.103. 

Ayrıca bakınız

Dış bağlantılar

İlgili Araştırma Makaleleri

<span class="mw-page-title-main">Akciğer kanseri</span> Akciğer dokularında gelişen bir hastalık

Akciğer kanseri, akciğer dokularındaki hücrelerin kontrolsüz çoğaldığı bir hastalıktır. Bu kontrolsüz çoğalma, hücrelerin çevredeki dokuları sararak veya akciğer dışındaki organlara yayılmaları ile (metastaz) sonuçlanabilir. Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) raporuna göre akciğer kanseri tüm dünyada kanser türleri arasında en sık ölüme neden olan kanser türüdür ve tüm dünyada her yıl yaklaşık 1,6 milyon ölüme neden olmaktadır.

<span class="mw-page-title-main">Kanser</span> DNA hasarı sonucu hücrelerin kontrolsüz şekilde çoğalması

Kanserler (Habis tümörler, Malign tümörler), genellikle sürekli ve hızlı büyüyen tümörlerdir. Kapsülleri yoktur, büyürken sınır tanımazlar, çevresindeki dokuların ve damarların içine girerler (invazyon, infiltratif büyüme). Sıklıkla metastaz yaparlar. Tedavi edilmeyen ya da tedavisi gecikmiş kanserler ölümcüldür.

p53

p53 ya da diğer adıyla tümör protein 53 (TP53), Genom Gardiyanı, tümör önleyici p53, hücre döngüsünü düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür. Birçok organizmada kanseri baskılamak için çok önemli bir proteindir. Çok hücreli omurgalılarda kanser oluşumunu önlediği ve tümör baskılayıcı fonskiyon gösterdiği için kritiktir. TP53, genomda mutasyon olmasını önleyerek genom stabilitesini korur. Mutasyonu önleyerek genomun bozulmasını veya değişmesini önlediği için de "genom gardiyanı" olarak da anılır. p53, hücre içerisinde dörtlü (tetramer) bağ yapmış halde işlevseldir.

<span class="mw-page-title-main">Asbest</span>

Asbest (asbestos) ya da amyant, lifli yapıda bir silikat mineralidir. Silisyumun sodyum, demir, magnezyum ve kalsiyumla oluşturduğu ısıya, aşınmaya ve kimyasal maddelere çok dayanıklı, lifsel mineral yapısında hidratlı silikatlardır. Halk arasında ak toprak, çorak toprak, gök toprak, çelpek, höllük veya ceren toprağı gibi isimlerle de bilinir. Asbest liflerinin solunması mezotelyoma, asbestozis ve akciğer kanseri dâhil olmak üzere çeşitli tehlikeli akciğer rahatsızlıklarına yol açabilir, bu nedenle artık ciddi bir sağlık ve güvenlik tehlikesi olarak kötü bir üne sahiptir. Asbestozis, asbestos solunmasıyla oluşan toz hastalığıdır (pnömokonyoz).

<span class="mw-page-title-main">Karoten</span>

Karoten, C40H56 formüllü birbiriyle ilişkili birkaç bileşik için kullanılan bir terimdir. Karoten, fotosentez için önemli bir fotosentetik pigmenttir. Soğurduğu ışığı klorofile aktararak fotosenteze katkıda bulunur. Havuç ve çoğu başka sebze ve meyvelerin turuncu renginden sorumludur.

Kanserojen veya karsinojen, hayvanlarda kansere neden olma kapasitesine sahip maddeleri tanımlamak için kullanılan terim. Kanserojenik ajanlar fiziksel, kimyasal, biyolojik kökenli olabilir. Mutajen kavramı ile karıştırılmamalıdır

<span class="mw-page-title-main">Enterkalasyon (kimya)</span>

Kimyada enterkalasyon bir molekül iki molekül arasına tersinir şekilde girmesidir. DNA enterkalasyonu ve grafit enterkalasyonu bunun örneklerindendir.

<span class="mw-page-title-main">Doksorubisin</span> kimyasal bileşik

Doksorubisin ya da hidroksidaunorubisin, kanser kemoterapisinde kullanılan bir ilaçtır. Bir antrasiklin türevi antibiyotiktir, doğal bir ürün olan daunomisin ile yakından ilişkilidir ve diğer tüm antrasiklinler gibi DNA içine enterkalasyon yapar. Çeşitli kanserlerin tedavisinde kullanılır, bunların arasında hematolojik kanserler, çeşitli karsinoma tipleri ve yumuşak doku sarkomaları sayılabilir.

<span class="mw-page-title-main">Akridin</span>

Akridin, C13H9N, heterosiklik bir organik bileşiktir. Akridin terimi ayrıca C13N üçlü halkasını içeren bileşiklere değinmek için kullanılır.

<span class="mw-page-title-main">Organofosfat</span> fosforik asit esterlerinin genel ismi

Organofosfatlar (fosfat esterleri olarak da bilinir) genel yapısı O=P(OR)3 olan bir organofosforlu bileşik sınıfıdır. Fosforik asit esterleri olarak kabul edilebilirler. Birçok fonksiyonel grupta olduğu gibi, organofosfatlar da, DNA, RNA ve ATP gibi önemli biyomoleküller ve birçok insektisit, herbisit ve sinir ajanları gibi önemli örneklerle birlikte çok çeşitli formlarda ortaya çıkar.

Tümör belirteci ya da Tümör markeri, kanserin varlığını veya kanser davranışını(ilerleme veya tedaviye yanıt gibi) belirlemek için kullanılabilen biyobelirteçlere verilen addır.

Sitokrom P450 (CYP), monooksigenaz olarak işlev gören ve hemleri kofaktör olarak içeren enzimlerin oluşturduğu bir protein süperfamilyasıdır. Memelilerde bu proteinler steroidleri, yağ asitlerini ve ksenobiyotikleri okside eder ve çeşitli bileşiklerin klirensinde olduğu kadar hormon sentezinde ve çözümünde önemli yer tutarlar. Bitkilerde ise bu proteinler savunma bileşikleri, yağ asitleri ve hormonların biyosentezi için önemlidir.

<span class="mw-page-title-main">Sodyum kromat</span>

Sodyum kromat Na2CrO4 formülüne sahip bir inorganik bileşiktir. Tetra-, hekza- ve dekahidratlar oluşturabilen sarı higroskopik bir katı olarak bulunur. Cevherlerinden krom özütlemesinde bir ara maddedir.

Kanser nedenleri veya kanser etyolojisi, günümüzde oldukça ilgi çeken konulardan biridir. Tümörlerin oluşumunda etkili çok sayıda faktör vardır. Kanser yapan etkilere 'kanserojen' veya 'karsinojen' denilmektedir. Karsinojen "karsinom doğuran" anlamındadır; kapsamına sarkom girmemektedir. Kanserojen kavramı sarkomları da içine alan tanımlamadır. Karsinojen ve kanserojen nitelemeleri günümüzde eşanlamlı sözcükler gibi kullanılmaktadır. Bazı etkiler doğrudan doğruya kanser yapamadıkları halde, kanserin oluşmasına yardım ederler. Bunlara kokarsinojen (cocarcinogen) denir. Kanserleşmeyi önleyen maddelere antikarsinojen (anticarcinogen) adı verilmiştir. Tümör oluşumunda üç temel neden vardır:

Tümör oluşması ya da Karsinogenez (Carcinogenesis) kavramı normal bir hücrenin tümör hücresine dönüşmesi ve çoğalarak bir kitle oluşturması sürecini tanımlar. Tüm tümörlerin oluşumundaki temel ilke “bir dizi genetik farklılaşma”nın varlığıdır. Gen yapısındaki bozulmaların ve hasarların sonucunda normal hücrelerdeki biyolojik düzen bozulur. Biyolojik düzeni bozulan hücrelerde (a) Aşırı düzeyde hücre çoğalması başlar, (b) Bu tür hücrelerden oluşan kitlenin işlevi yoktur ya da düzensizdir, (c) Etken ortadan kalksa da tümör yerinde kalır.

<span class="mw-page-title-main">Tütünün sağlığa etkileri</span> Tütün tüketiminin insan sağlığı üzerindeki koşulları, mekanizmaları ve faktörleri

Tütün kullanımının insan sağlığı üzerinde ağırlıklı olarak olumsuz etkileri vardır ve tütünün sağlığa etkileri konusundaki endişeler uzun bir geçmişe sahiptir. Araştırmalar, öncelikli olarak sigara tütünü üzerine odaklanmıştır.

Moleküler onkoloji; tümörlerin moleküler düzeyde araştırıldığı ve kanser kimyası ile ilgilenen disiplinler arası bir daldır. Kanser riskinin öngörülmesinden kanserin tedavi edilmesine kadar birçok konuda önemli rol oynamaktadır.

Sitokrom P450 3A4, vücutta esas olarak karaciğerde ve bağırsakta bulunan önemli bir enzimdir. Toksinler veya ilaçlar gibi küçük yabancı organik molekülleri (ksenobiyotikler) okside eder, böylece vücuttan atılabilirler. Bir başka önemli CYP3A enzimi olan CYP3A5 ile oldukça homologdur.

Epiklorohidrin (ECH) bir organoklor bileşiği ve bir epoksittir. Adına rağmen bir halohidrin değildir. Keskin, sarımsak benzeri bir kokuya sahip, suda orta derecede çözünür, ancak çoğu polar organik çözücüyle karışabilen renksiz bir sıvıdır. Genellikle sağ ve sol yönlü enantiyomerlerin rasemik karışımı olarak bulunan kiral bir moleküldür. Epiklorohidrin oldukça reaktif bir elektrofilik bileşiktir ve gliserol, plastik, epoksi yapıştırıcılar ve reçineler, epoksi seyrelticiler ve elastomerlerin üretiminde kullanılır.

İlaç metabolizması, ilaçların canlı organizmalar tarafından, genellikle özel enzimatik sistemler aracılığıyla metabolik olarak parçalanmasıdır. Daha genel olarak, ksenobiyotik metabolizması, herhangi bir ilaç veya zehir gibi bir organizmanın normal biyokimyasına yabancı bileşikler olan ksenobiyotiklerin kimyasal yapısını değiştiren metabolik yollar kümesidir. Bu yollar, tüm büyük organizma gruplarında bulunan bir biyotransformasyon şeklidir ve antik kökenli olduğu düşünülmektedir. Bu reaksiyonlar genellikle zehirli bileşiklerin detoksifikasyonunu sağlar. İlaç metabolizmasının incelenmesine farmakokinetik denir.