Antimikrobiyal peptid

Antimikrobiyal peptidler (ayrıca konak savunma peptidleri olarak da isimlendirilirler) yaşamın bütün sınıflarında bulunan doğuştan gelen bağışıklık sisteminin evrimsel olarak korunmuş bileşenleridir. Bu peptidler normalden farklı olan, terapötik ajanlar gibi potansiyellere etki edebilen kuvvetli, geniş etkili antibiyotiklerdir.

Antimikrobiyal peptidlerin Gram negatif ve Gram pozitif (sıradan antibiyotiklere dirençli zincirler içerenleri de kapsayan) bakterileri, mikobakteriyi (Mycobacterium tuberculosis dahil), kapsüllü virüsleri, mantarları ve hatta değişmiş ve kanserleşmiş hücreleri de öldürdüğü gösterilmiştir. ^[] Olağan antibiyotiklerin çoğuna benzemeksizin antimikrobiyal peptidlerin bağışıklık-düzenleyiciler gibi görev alarak bağışıklığı geliştirme yeteneğine de sahip olabilirler.

Yapı

Antimikrobial peptidler genellikle 12 ve 50 aminoasit dizisi arasındaki (lizozim gibi benzer özellikteki daha büyük proteinler de antimikrobiyal peptidler olarak sınıflandırılsa da) kısa proteinlerdir. Bu peptidler iki ya da daha çok pozitif yüklü arginin, lizin kalıntılarını veya asidik ortamlarda, histidin ve büyük çoğunlukla (genellikle %50) hidrofobik kalıntıları içerir.^[1]^[2]^[3]

Bu moleküllerin ikincil yapısı 4 temadan oluşur; i) Alfa heliks, ii) iki ya da daha fazla disülfid bağının oluşumyla ilişkili olan Beta tabakası iii) tekli disülfid bağı ve/veya peptid zincirinin halkalaşmasıyla iv) ve genişletilmesiyle ilgili olan β-çatalı ya da ilmeği.^[4]

Bu peptidlerin bazıları boş solüsyonlarda yapısızdır ve biyolojik yüzeylerde bölünme şartıyla son şekillerini alırlar. Antimikrobiyal peptidlerin zar geçirgenliği olmaksızın yüzeylerle temasdaki yetenekleri kusursuz bir özellikleridir. Bu peptidler, yüzey geçirgenliğinden sitoplazmik hedeflere harekete kadar dağılan geniş bir çeşitlilikte antimikrobiyal etkinliğe sahiplerdir.

Antimikrobiyal etkinlikler

Antimikrobiyal peptidlerce bakterileri öldürmek için yapılan eylem çeşitlidir ve yarılmış membranları, metabolizmayla iç içe olmayı ve sitoplazmik bileşenlere hedeflenmeyi içermektedir. Bazı durumlarda öldürme işleyişi tam olarak bilinmemektedir. Geleneksel antibiyotiklerin tersine bu peptidler bakterisit (bakteri üremesini durdurucu) yerine bakteriyosidal (bakteri öldürücü) olarak rol almaktadırlar. Genel olarak bu peptidlerin mikrobiyal etkinliği, %50'sinden daha fazlasının gelişmesinde kalan ilacın en düşük konstantrasyonu olan minimal baskılayıcı konsantrasyon (MIC) ölçümüyle belirlenmiştir.^[5]

Bağışıklık-düzenleyici etkinlikler

Bu peptidlerin bakterileri doğrudan öldürmelerine ek olarak, kemokinler gibi rol alarak ve/veya kemokin üretimini teşvikleyerek, lipopolisakkarit teşvikli yangı-öncesi sitokin üretimini baskılayarak, yaralanmada ateşlenmeyi arttırarak ve dendritik hücrelerin ve edinilmiş bağışıklık sistemi hücrelerinin yanıtlarını düzenleyerek enfeksiyonun temizlenmesiyle de ilişkili fonksiyonları olabilecekleri, konağın gen ifadesini değiştirme yeteneğini de içererek gösterilmiştir. Hayvansal modeller konağın savunma peptidlerinin enfeksiyonun önlenmesi ve temizlenmesinin her ikisinde de önemli olduğuna işaret etmektedir. Bazı peptidler öncelikle izole ediliyor gibi görünmektedir, in vivo olarak (örn. hepsidin) daha önemli fonksiyonları olduğu gösterilen bu peptidler "antimikrobiyal peptidler" olarak bilinmektedirler. ^[6].

Terapotik potansiyel

Bu peptidler farklı terapötik ajanlar olarak mükemmel adaydırlar ve geleneksel antibiyotik terapisini tamamlarlar çünkü geleneksel antibiyotiklerin aksine geniş bir etkileme aralığı olmalarıyla antibiyotik direncini teşviklemezler, bakteriyostatikliğin tersine bakteriyosidaldırlar ve öldürme için kısa bir zamana ihtiyaç duyarlar. Doğal olarak oluşan peptidlerin bir kısmı ve onların türevleri oral mukositis, kistik fibrozla ilişkili akciğer enfeksiyonları, kanser ^[7] ve topikal deri enfeksiyonları gibi durumlar için yeni anti-enfektif tedaviler olarak geliştirilmişlerdir. Peksiganan diyabetik ayak ülseriyle ilişkili enfeksiyonlarda yararlı etki göstermiştir.

Antimikrobiyal peptidleri modelleri

Bilgisayar simülasyonları yakın zamanda antimikrobiyal peptidlerin membranlarla nasıl temasda olduğunu gösteren atomistik resimler sağlamıştır^[8]^[9]. Biyofiziksel çalışmalar yararlı katı-durumlu NMR deneyleriyle antimikrobiyal peptidlerce membranın yırtılmasını atomistik seviyede açıklamıştır ^[10]^[11].

Örnekleri

Antimikrobiyal petidlerin örnekleri şöyledir; magaininler, alametisin, peksiganan ya da MSI-78 ve MSI-843 ve MSI-594, polyfemusin, insan antimikrobiyal peptid, LL-37, defensinler ve protegrinler gibi diğer MSI peptidleri.

Notlar ve Kaynaklar

^ Papagianni, M. 2003. Ribosomally synthesized peptides with antimicrobial properties: biosynthesis, structure, function, and applications. Biotechnol Adv 21:465.
^ Sitaram, N., and R. Nagaraj. 2002. Host-defense antimicrobial peptides: importance of structure for activity. Curr Pharm Des 8:727.
^Dürr, U.H.N., Sudheendra, U.S., and Ramamoorthy, A. 2006. LL-37, the only human member of the cathelicidin family of antimicrobial peptides, Biochim. Biophys. Acta 1758: 1408-1425.
^Dhople, V., Krukemeyer, A., and Ramamoorthy, A. 2006. The human beta-defensin-3, an antibacterial peptide with multiple biological functions, BBA Biomembranes 1758: 1499-1512.
^ Hancock, R. E. W., and A. Rozek. 2002. Role of membranes in the activities of antimicrobial cationic peptides. FEMS Microbiol Lett 206:143.
^ National Committee of Laboratory Safety and Standards (NCLSS) as published in Amsterdam, D. 1996. Susceptibility testing of Antimicrobials in liquid media. In "Antibiotics in Laboratory Medicine", Lorian, V., ed. Fourth Edition, pp. 52–111. Williams and Wilkins, Baltimore
^ Hunter, H. N., D. B. Fulton, T. Ganz, and H. J. Vogel. 2002. The solution structure of human hepcidin, a peptide hormone with antimicrobial activity that is involved in iron uptake and hereditary hemochromatosis. J Biol Chem 277:37597.
^ Hoskin, D.W. and Ramamoorthy, A. Studies on anticancer activities of antimicrobial peptides. (2008). BBA Biomembranes 1778: 357-375.
^ Edit Mátyus, Christian Kandt, D Peter Tieleman, Curr Med Chem. 2007 ;14 (26):2789-98 18045125 Computer simulation of antimicrobial peptides.
^ Allison A. Langham, Abdallah Sayyed Ahmad, and Yiannis N. Kaznessis, J. Am. Chem. Soc., 130 (13), 4338 -4346, 2008. On the Nature of Antimicrobial Activity: A Model for Protegrin-1 Pores.
^ Hallock, K.J., Lee, D.K., and Ramamoorthy, A. (2003). MSI-78, an analogue of the magainin antimicrobial peptides, disrupts lipid bilayer structure via positive curvature strain, Biophys. J. 84: 3052.
^ Wildman, K.A.H., Lee, D.K., and Ramamoorthy, A. (2003) Mechanism of lipid bilayer disruption by the human antimicrobial peptide, LL-37, Biochemistry 42: 6545.